INC280 y clorhidrato de erlotinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de detección.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.
• El paciente es capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Diagnóstico documentado histológica o citológicamente de NSCLC
• Debe tener evidencia de expresión de MET por hibridación fluorescente in situ (FISH), puntaje de inmunohistoquímica (IHC) de MET de 2-3+, reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) o una mutación
• El tejido tumoral para estudios correlativos es obligatorio

• Los pacientes en la cohorte de expansión A tendrán una biopsia (que es el estándar de atención) en el momento de la progresión que muestre evidencia de positividad de MET y cumpla con los criterios de resistencia adquirida según los criterios de Jackman

  • Recibió tratamiento previo con un erlotinib como agente único
  • Un tumor que alberga una mutación de EGFR que se sabe que está asociada con la sensibilidad a los medicamentos (es decir, G719X, deleción del exón 19, L858R, L861Q)
  • Progresión sistémica de la enfermedad (Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos [RECIST] o Organización Mundial de la Salud [OMS]) durante el tratamiento continuo con gefitinib o erlotinib
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible; la enfermedad en sitios previamente irradiados se considera medible si hay una clara progresión de la enfermedad después de la radioterapia
• 1 o 2 quimioterapias previas fallidas por enfermedad avanzada; se permite erlotinib previo en la fase de búsqueda de dosis y la cohorte de expansión A (los pacientes en la cohorte de expansión B deben no haber recibido nunca erlotinib y tener un tumor de tipo salvaje homólogo del oncogén viral del sarcoma de rata Kirsten v-Ki-ras2 [KRAS])
• Los pacientes deben estar dispuestos a suspender el tratamiento durante un mínimo de dos semanas (en la cohorte A de expansión, los pacientes que reciben erlotinib no tienen que interrumpir el tratamiento)
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-2
• Esperanza de vida mayor a 3 meses
• Hemoglobina > 9 g/dL (unidades del Sistema Internacional [SI]: 90 g/L) sin soporte de transfusión o factores de crecimiento dentro de los 10 días de haber comenzado INC280
• Recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,2 x 10^9/L sin soporte de factor de crecimiento
• Bilirrubina total =< 2 x límite superior normal (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) y/o alanina aminotransferasa (ALT)/glutamato piruvato transaminasa sérica (SGPT) = < 2,5 x límite superior normal (LSN)
• Creatinina sérica =< 2 x LSN
• Amilasa sérica =< LSN
• Lipasa sérica =< LSN
• Nivel de triglicéridos séricos en ayunas = < 500 mg/dL

Criterio de exclusión:

• Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores al inicio de la medicación del estudio, excluyendo la colocación de un acceso vascular

• Pacientes con condiciones médicas concurrentes no controladas que puedan interferir con su participación en el estudio o afectar potencialmente la interpretación de los datos del estudio.

  • Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio = < 6 meses antes del primer tratamiento del estudio, arritmia cardíaca grave no controlada
  • Función pulmonar gravemente deteriorada
  • Infección activa (aguda o crónica) o no controlada
  • Enfermedades médicas no malignas que no están controladas o cuyo control puede verse comprometido por el tratamiento con la terapia del estudio
  • Enfermedad hepática (es decir, cirrosis, hepatitis crónica activa, hepatitis crónica persistente)

• Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC) que son neurológicamente inestables o que requieren dosis crecientes de esteroides para controlar la enfermedad del SNC

  • Nota: Se permiten pacientes con metástasis del SNC controladas; la radioterapia o la cirugía para las metástasis del SNC deben haberse completado > 2 semanas antes del ingreso al estudio; los pacientes deben estar neurológicamente estables, sin nuevos déficits neurológicos en el examen clínico y sin nuevos hallazgos en las imágenes del SNC; el uso de esteroides para el tratamiento de las metástasis del SNC debe ser una dosis estable durante las dos semanas anteriores al ingreso al estudio
• Reciben medicamentos que se sabe que son inductores fuertes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) o medicamentos inhibidores que se sabe que interactúan con erlotinib, incluidos, entre otros: anticonvulsivos inductores de enzimas, rifampicina, rifabutina, hierba de San Juan y ketoconazol
• Tratamiento con inhibidores de la bomba de protones en los 3 días anteriores al ingreso al estudio
• Actualmente recibe cualquier medicamento prohibido, incluidas vitaminas y suplementos a base de hierbas.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico, por ejemplo, infección/inflamación, obstrucción intestinal, incapacidad para tragar medicamentos, problemas sociales/psicológicos, etc.
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva (> 5 mIU/mL)

• Mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante 3 meses después de suspender el fármaco del estudio; Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total o
  • Esterilización masculina o femenina o

  • Combinación de cualquiera de los dos de los siguientes (a+b o a+c o b+c):

    • (a) Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados
    • (b) Colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS)
    • (c) Métodos anticonceptivos de barrera: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal espermicida
• Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se han sometido a ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos seis semanas; en el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel hormonal de seguimiento, se considera que no está en edad fértil
• Los hombres sexualmente activos deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante 3 meses después de suspender el medicamento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período; los hombres vasectomizados también deben usar un condón para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal
• Pacientes que no quieren o no pueden cumplir con el protocolo
• Tratamiento previo con un inhibidor de MET o un factor de crecimiento de hepatocitos (HGF)
• Sin antecedentes de otro cáncer activo
• Seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)