INC280 i chlorowodorek erlotynibu w leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed jakimkolwiek badaniem przesiewowym
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych
• Pacjent jest w stanie połykać i zatrzymywać leki doustne
• Histologicznie lub cytologicznie udokumentowane rozpoznanie NSCLC
• Musi mieć dowód ekspresji MET poprzez fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH), wynik immunohistochemii (IHC) MET 2-3+, reakcję łańcuchową polimerazy z odwrotną transkryptazą (RT-PCR) lub mutację
• Tkanka guza do badań korelacyjnych jest obowiązkowa

• Pacjenci w rozszerzonej kohorcie A zostaną poddani biopsji (która jest standardowym postępowaniem) w czasie progresji, która wykaże dowody dodatniego wyniku MET i spełni kryteria nabytej oporności zgodnie z kryteriami Jackmana

  • Wcześniej otrzymane leczenie erlotynibem w monoterapii
  • Nowotwór, w którym występuje mutacja EGFR, o której wiadomo, że jest związana z wrażliwością na leki (tj. G719X, delecja eksonu 19, L858R, L861Q)
  • Ogólnoustrojowa progresja choroby (Kryteria oceny odpowiedzi w guzach litych [RECIST] lub Światowa Organizacja Zdrowia [WHO]) podczas ciągłego leczenia gefitynibem lub erlotynibem
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę; Choroba w miejscach wcześniej napromieniowanych jest uważana za mierzalną, jeśli po radioterapii występuje wyraźna progresja choroby
• Nieudane 1-2 wcześniejsze chemioterapie zaawansowanej choroby; uprzednie podanie erlotynibu jest dozwolone w fazie ustalania dawki i kohorcie ekspansji A (pacjenci w kohorcie ekspansji B muszą być nieleczeni wcześniej erlotynibem i mieć guz v-Ki-ras2 Kirsten szczur sarcoma wirusowy homolog onkogenu [KRAS] typu dzikiego)
• Pacjenci muszą wyrazić zgodę na przerwanie terapii na co najmniej dwa tygodnie (w rozszerzonej kohorcie A pacjenci przyjmujący erlotynib nie muszą przerywać leczenia)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Hemoglobina > 9 g/dl (jednostki układu międzynarodowego [SI]: 90 g/l) bez wsparcia transfuzji lub czynników wzrostu w ciągu 10 dni od rozpoczęcia INC280
• Liczba płytek krwi >= 75 x 10^9/l
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,2 x 10^9/L bez wspomagania czynnikiem wzrostu
• Bilirubina całkowita =< 2 x górna granica normy (GGN)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST)/transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy (SGOT) i/lub aminotransferaza alaninowa (ALT)/transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa (SGPT) w surowicy =< 2,5 x górna granica normy (GGN)
• Kreatynina w surowicy =< 2 x GGN
• Amylaza w surowicy =< GGN
• Lipaza w surowicy =< GGN
• Stężenie trójglicerydów w surowicy na czczo = < 500 mg/dl

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem, z wyłączeniem umieszczenia dostępu naczyniowego

• Pacjenci ze współistniejącymi niekontrolowanymi schorzeniami, które mogą zakłócać ich udział w badaniu lub potencjalnie wpływać na interpretację danych z badania

  • Niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego =< 6 miesięcy przed pierwszym leczeniem w ramach badania, poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca
  • Poważnie upośledzona czynność płuc
  • Aktywna (ostra lub przewlekła) lub niekontrolowana infekcja
  • Niezłośliwe choroby medyczne, które nie są kontrolowane lub których kontrola może być zagrożona przez leczenie badaną terapią
  • choroba wątroby (tj. marskość wątroby, przewlekłe czynne zapalenie wątroby, przewlekłe uporczywe zapalenie wątroby)

• Objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), które są niestabilne neurologicznie lub wymagają zwiększania dawek steroidów w celu opanowania choroby OUN

  • Uwaga: Pacjenci z kontrolowanymi przerzutami do OUN są dopuszczeni; radioterapia lub operacja przerzutów do OUN muszą być zakończone > 2 tygodnie przed włączeniem do badania; pacjenci muszą być stabilni neurologicznie, bez nowych ubytków neurologicznych w badaniu klinicznym i bez nowych wyników badań obrazowych OUN; stosowanie sterydów w leczeniu przerzutów do OUN musi odbywać się w stałej dawce przez dwa tygodnie poprzedzające włączenie do badania
• Przyjmowanie leków, o których wiadomo, że są silnymi induktorami cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) lub leków hamujących, o których wiadomo, że wchodzą w interakcje z erlotynibem, w tym między innymi: leki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy, ryfampicyna, ryfabutyna, ziele dziurawca i ketokonazol
• Leczenie inhibitorami pompy protonowej w ciągu 3 dni przed włączeniem do badania
• Obecnie przyjmuje wszelkie zabronione leki, w tym witaminy i suplementy ziołowe
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego, np.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, gdzie ciąża jest zdefiniowana jako stan kobiety po zapłodnieniu i do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG) (> 5 mIU/ml)

• Kobiety w wieku rozrodczym, definiowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, chyba że stosują wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas dawkowania i przez 3 miesiące po zaprzestaniu przyjmowania badanego leku; Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja lub
  • Sterylizacja męska lub żeńska lub

  • Połączenie dowolnych dwóch z poniższych (a+b lub a+c lub b+c):

    • (a) Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji
    • (b) Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemu wewnątrzmacicznego (IUS)
    • (c) Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturki dopochwowe) ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku dopochwowym
• Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej sześć tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów; w przypadku samego usunięcia jajników, dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów, uznaje się ją za niezdolni do zajścia w ciążę
• Mężczyźni aktywni seksualnie muszą stosować prezerwatywę podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 3 miesiące po zaprzestaniu stosowania badanego leku i nie powinni w tym okresie płodzić dziecka; prezerwatywa jest wymagana również przez mężczyzn po wazektomii, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny
• Pacjenci nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu
• Wcześniejsze leczenie inhibitorem MET lub środkiem ukierunkowanym na czynnik wzrostu hepatocytów (HGF).
• Brak historii innego aktywnego raka
• Seropozytywność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).