Cabozantinib (XL-184) Monothérapie pour le cholangiocarcinome avancé

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cholangiocarcinome intrahépatique non résécable ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement ou un cholangiocarcinome extrahépatique (c. cholangiocarcinome hilaire et distal).
• Les participants doivent avoir une maladie mesurable, définie comme au moins une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension (diamètre le plus long à enregistrer) comme > 20 mm avec des techniques conventionnelles ou comme > 10 mm avec un scanner spiralé. Voir la section 10 pour l'évaluation de la maladie mesurable.
• Les participants doivent avoir échoué au moins 1 mais pas plus de 2 lignes de régimes systémiques pour le cholangiocarcinome avancé en raison de la progression de la maladie ou de la toxicité.
• Âge ≥ 18 ans.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Statut de performance ECOG < 1 (voir Annexe A).
• Les participants doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
• Numération absolue des neutrophiles > 1 500/mcL
• Plaquettes > 100 000/mcL
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Bilirubine totale ≤ 2,0 x la limite supérieure de la normale
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X limite supérieure institutionnelle de la normale
• PT/PTT ≤ 1,5 x LSN
• Créatinine ≤ 1,5 ou DFG ≥ 60 mL/min/1,73 m2
• Lipase < 2,0 x la limite supérieure de la normale et aucun signe radiologique ou clinique de pancréatite
• Phosphore, calcium, magnésium et potassium sériques ≥ LIN
• Protéine urinaire : rapport créatinine ≤ 1
• Albumine sérique ≥ 2,8 g/dl
• Une chimioembolisation antérieure, une ablation par radiofréquence ou une radiothérapie du foie sont autorisées tant que le patient présente une maladie mesurable en dehors de la zone traitée ou une progression mesurable sur le site de la zone traitée
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.
• Les sujets sexuellement actifs (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception de barrière médicalement acceptées (par exemple, préservatif masculin ou féminin) au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude, même s'ils sont oraux. des contraceptifs sont également utilisés. Tous les sujets en âge de procréer doivent accepter d'utiliser à la fois une méthode de barrière et une deuxième méthode de contraception au cours de l'étude et pendant 4 mois après la dernière dose du ou des médicaments à l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif lors du dépistage. Les femmes en âge de procréer comprennent les femmes qui ont eu leurs premières règles et qui n'ont pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui ne sont pas ménopausées. La postménopause est définie comme une aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs. Remarque : les femmes en aménorrhée depuis 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, des anti-œstrogènes, une suppression ovarienne ou toute autre raison réversible.

Critère d'exclusion:

• Les participants qui présentent l'une des conditions suivantes lors de la sélection ne seront pas éligibles pour être admis à l'étude.
• Traitement antérieur par cabozantinib ou d'autres thérapies dirigées contre le VEGF-R
• Carcinome de la vésicule biliaire ou tumeurs périampullaires
• Chimiothérapie dans les 4 semaines précédant l'entrée dans l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine) ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
• Le sujet a reçu une radiothérapie :
• à la cavité thoracique, à l'abdomen ou au bassin dans les 3 mois suivant la première dose du traitement à l'étude ou a des complications en cours ou est sans récupération complète et guérison de la radiothérapie antérieure
• à des métastases osseuses ou cérébrales dans les 14 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
• à tout autre site dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
• Le sujet a une tumeur cérébrale primaire.
• Le sujet a des métastases cérébrales actives ou une maladie péridurale (Remarque : les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traités par radiothérapie ou radiochirurgie du cerveau entier ou les sujets atteints d'une maladie péridurale précédemment traités par radiothérapie ou chirurgie qui sont asymptomatiques et ne nécessitent pas de traitement stéroïdien pendant au moins 2 semaines avant commençant le traitement de l'étude sont éligibles. La résection neurochirurgicale des métastases cérébrales ou la biopsie cérébrale est autorisée si elle est effectuée au moins 3 mois avant le début du traitement de l'étude. (Une imagerie cérébrale de base avec des tomodensitogrammes ou des IRM à contraste amélioré pour les sujets présentant des métastases cérébrales connues est nécessaire pour confirmer l'éligibilité.)
• Le sujet a une maladie intercurrente ou récente non contrôlée, importante, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions suivantes :
• Troubles cardiovasculaires, y compris
• Insuffisance cardiaque congestive (ICC) : Classe III (modérée) ou Classe IV (sévère) de la New York Heart Association (NYHA) au moment du dépistage
• Hypertension non contrôlée concomitante définie comme une TA soutenue > 140 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
• Tout antécédent de syndrome du QT long congénital
• L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :
• angine de poitrine instable
• arythmies cardiaques cliniquement significatives
• accident vasculaire cérébral (y compris AIT ou autre événement ischémique)
• infarctus du myocarde
• événement thromboembolique nécessitant une anticoagulation thérapeutique (Attention : sujets porteurs d'un filtre veineux (ex. filtre de veine cave) ne sont pas éligibles pour cette étude)
• Troubles gastro-intestinaux, en particulier ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule, notamment :
• L'un des éléments suivants dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• tumeur/métastases intra-abdominales envahissant la muqueuse gastro-intestinale
• ulcère gastro-duodénal actif,
• maladie intestinale inflammatoire (y compris colite ulcéreuse et maladie de Crohn), diverticulite, cholécystite, cholangite symptomatique ou appendicite
• syndrome de malabsorption
• L'un des éléments suivants dans les 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude :
• fistule abdominale
• perforation gastro-intestinale
• occlusion intestinale ou obstruction de la sortie gastrique
• abcès intra-abdominal. Remarque : la résolution complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant de commencer le traitement par cabozantinib, même si l'abcès s'est produit plus de 6 mois avant la première dose du traitement à l'étude.
• Autres troubles associés à un risque élevé de formation de fistule, y compris la mise en place d'un tube PEG dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude
• Autres troubles cliniquement significatifs tels que :
• infection active nécessitant un traitement systémique dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• histoire de la greffe d'organe
• hypothyroïdie ou dysfonctionnement thyroïdien concomitant non compensé dans les 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
• antécédent de chirurgie majeure comme suit :
• Chirurgie majeure dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation ou dans les 6 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il y a eu des complications de plaie
• Chirurgie mineure dans les 1 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il n'y a pas eu de complications de cicatrisation ou dans les 3 mois suivant la première dose de cabozantinib s'il y a eu des complications de plaie
• Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative dans les six mois suivant la première dose du traitement à l'étude
• Antécédents d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde
• Fonction pulmonaire gravement altérée ou antécédents de maladie pulmonaire interstitielle
• Malignité concomitante (autre qu'un cancer de la peau autre que le mélanome, un carcinome à cellules transitionnelles superficielles de la vessie et un carcinome cervical in situ) diagnostiquée au cours des 3 dernières années ou toute tumeur maligne actuellement active
• Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Le sujet a des antécédents d'hématémèse cliniquement significative, d'hémoptysie > 2,5 mL de sang rouge, de radiothérapie (y compris de curiethérapie) sur des lésions pulmonaires ou de signes indiquant une hémorragie pulmonaire importante dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Le sujet présente des preuves radiographiques de lésions pulmonaires cavitaires
• Le sujet a une lésion attenante, envahissant ou enveloppant un vaisseau sanguin majeur.
• Le sujet présente des signes de tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal (œsophage, estomac, petit ou gros intestin, rectum ou anus), ou tout signe de tumeur endotrachéale ou endobronchique dans les 28 jours précédant la première dose de cabozantinib.
• Le sujet a reçu tout autre type d'agent expérimental dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Le sujet a un intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF)> 500 ms dans les 28 jours précédant la randomisation. . Remarque : si le QTcF initial est supérieur à 500 ms, deux ECG supplémentaires séparés d'au moins 3 minutes doivent être effectués. Si la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF est ≤ 500 ms, le sujet répond à l'éligibilité à cet égard
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au cabozantinib.
• Le sujet nécessite un traitement concomitant, à des doses thérapeutiques, avec des anticoagulants tels que la warfarine, des agents apparentés à la warafarine, l'héparine, des inhibiteurs de la thrombine, des inhibiteurs du facteur Xa ou des agents antiplaquettaires (par exemple, le clopidogrel). L'aspirine à faible dose (≤ 81 mg/jour), la warfarine à faible dose (≤ 1 mg/jour) et l'héparine de bas poids moléculaire (HBPM) prophylactique sont autorisées.
• Le sujet nécessite l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, phénobarbital et millepertuis) ou d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir , et ritonavir).
• - Le sujet a reçu un traitement antérieur avec un inhibiteur de kinase à petite molécule ou une thérapie hormonale (y compris des inhibiteurs de kinase expérimentaux ou des hormones) dans les 14 jours ou cinq demi-vies du composé ou des métabolites actifs, selon la plus longue, avant la première dose du traitement à l'étude . Remarque : les sujets atteints d'un cancer de la prostate recevant actuellement des agonistes de la LHRH ou de la GnRH peuvent être maintenus sous ces agents.
• Le sujet est incapable d'avaler des comprimés
• Les personnes dont on sait qu'elles sont séropositives sont exclues de cette étude. Les personnes séropositives courent un risque accru d'infection mortelle lorsqu'elles sont traitées avec des agents anti-médullaires, et le cabozantinib n'a pas été suffisamment testé dans cette population. De plus, le traitement antirétroviral peut avoir des interactions pharmacocinétiques avec le cabozantinib qui n'ont pas encore été entièrement caractérisées.
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude en raison du potentiel d'effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le cabozatinib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par le cabozantnib. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les sujets peuvent ne pas recevoir d'autres agents de l'étude simultanément pendant cette étude