Monoterapia con cabozantinib (XL-184) para el colangiocarcinoma avanzado

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener colangiocarcinoma intrahepático o colangiocarcinoma extrahepático no resecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente (es decir, colangiocarcinoma hiliar y distal).
• Los participantes deben tener una enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar) como > 20 mm con técnicas convencionales o > 10 mm con tomografía computarizada en espiral. Consulte la sección 10 para la evaluación de la enfermedad medible.
• Los participantes deben haber fracasado en al menos 1 pero no más de 2 líneas de regímenes sistémicos para el colangiocarcinoma avanzado debido a la progresión de la enfermedad o la toxicidad.
• Edad ≥ 18 años.
• Esperanza de vida de ≥ 3 meses.
• Estado funcional ECOG < 1 (ver Apéndice A).
• Los participantes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula como se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/mcL
• Plaquetas > 100.000/mcL
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirrubina total ≤ 2,0 x el límite superior de la normalidad
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X límite superior institucional de la normalidad
• PT/PTT ≤ 1,5 x LSN
• Creatinina ≤ 1,5 o FG ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Lipasa < 2,0 veces el límite superior de lo normal y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis
• Fósforo, calcio, magnesio y potasio séricos ≥ LLN
• Proteína en orina: proporción de creatinina ≤ 1
• Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dl
• Se permite la quimioembolización previa, la ablación por radiofrecuencia o la radiación al hígado siempre que el paciente tenga una enfermedad medible fuera del área tratada o una progresión medible en el sitio del área tratada
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Los sujetos sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. ej., preservativos masculinos o femeninos) durante el transcurso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si es oral. También se utilizan anticonceptivos. Todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección. Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas. La posmenopausia se define como amenorrea ≥ 12 meses consecutivos. Nota: las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra razón reversible.

Criterio de exclusión:

• Los participantes que muestren cualquiera de las siguientes condiciones en la selección no serán elegibles para la admisión en el estudio.
• Tratamiento previo con cabozantinib u otras terapias dirigidas por VEGF-R
• Carcinoma de vesícula biliar o tumores periampulares
• Quimioterapia dentro de las 4 semanas previas al ingreso al estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina) o aquellos que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
• El sujeto ha recibido radioterapia:
• a la cavidad torácica, el abdomen o la pelvis dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio o tiene complicaciones en curso o no se ha recuperado ni curado completamente de la radioterapia previa
• metástasis ósea o cerebral dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• a cualquier otro sitio dentro de los 28 días de la primera dosis del tratamiento del estudio
• El sujeto tiene un tumor cerebral primario.
• El sujeto tiene metástasis cerebrales activas o enfermedad epidural (Nota: Sujetos con metástasis cerebrales tratados previamente con radiación total del cerebro o radiocirugía o sujetos con enfermedad epidural tratados previamente con radiación o cirugía que son asintomáticos y no requieren tratamiento con esteroides durante al menos 2 semanas antes iniciar el tratamiento del estudio son elegibles. Se permite la resección neuroquirúrgica de metástasis cerebrales o la biopsia cerebral si se completan al menos 3 meses antes de comenzar el tratamiento del estudio. (Se requieren imágenes cerebrales de referencia con tomografías computarizadas o resonancias magnéticas con contraste para sujetos con metástasis cerebrales conocidas para confirmar la elegibilidad).
• El sujeto tiene una enfermedad intercurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones:
• Trastornos cardiovasculares incluyendo
• Insuficiencia cardíaca congestiva (CHF): Clase III (moderada) o Clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección
• Hipertensión no controlada concurrente definida como PA sistólica sostenida > 140 mm Hg o diastólica > 90 mm Hg a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:
• angina de pecho inestable
• arritmias cardíacas clínicamente significativas
• accidente cerebrovascular (incluyendo TIA, u otro evento isquémico)
• infarto de miocardio
• evento tromboembólico que requiere anticoagulación terapéutica (Nota: sujetos con un filtro venoso (p. filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio)
• Trastornos gastrointestinales, particularmente aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, que incluyen:
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI
• úlcera péptica activa,
• enfermedad inflamatoria intestinal (incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis
• síndrome de malabsorción
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio:
• fístula abdominal
• perforación gastrointestinal
• obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica
• absceso intraabdominal. Nota: La resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso se produjo más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo PEG dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio
• Otros trastornos clínicamente significativos como:
• infección activa que requiere tratamiento sistémico dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• historia del trasplante de organos
• hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea dentro de los 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio
• antecedentes de cirugía mayor de la siguiente manera:
• Cirugía mayor dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida
• Cirugía menor en el plazo de 1 mes desde la primera dosis de cabozantinib si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida o en los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib si hubo complicaciones en la herida
• Hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa dentro de los seis meses posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Historia previa de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda
• Función pulmonar gravemente deteriorada o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial
• Neoplasia maligna concurrente (que no sea cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, carcinoma superficial de células de transición de la vejiga y carcinoma in situ de cuello uterino) diagnosticada en los últimos 3 años o cualquier neoplasia maligna actualmente activa
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• El sujeto tiene antecedentes de hematemesis clínicamente significativa, hemoptisis de > 2,5 ml de sangre roja, radiación (incluida la braquiterapia) a las lesiones pulmonares o signos indicativos de hemorragia pulmonar significativa en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s)
• El sujeto tiene una lesión que linda, invade o encierra un vaso sanguíneo principal.
• El sujeto tiene evidencia de tumor que invade el tracto GI (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib.
• El sujeto ha recibido cualquier otro tipo de agente en investigación dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• El sujeto tiene un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) >500 ms dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización. . Nota: si se determina que el QTcF inicial es > 500 ms, se deben realizar dos EKG adicionales separados por al menos 3 minutos. Si el promedio de estos tres resultados consecutivos para QTcF es ≤ 500 ms, el sujeto cumple con los requisitos de elegibilidad en este sentido
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cabozantinib.
• El sujeto requiere tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina, agentes relacionados con warafarina, heparina, inhibidores de trombina, inhibidores del factor Xa o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permiten dosis bajas de aspirina (≤ 81 mg/día), dosis bajas de warfarina (≤ 1 mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica.
• El sujeto requiere el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan) o inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ketoconazol, itraconazol, claritromicina, indinavir, nefazodona, nelfinavir y ritonavir).
• El sujeto ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la cinasa de molécula pequeña o una terapia hormonal (incluidos los inhibidores de la cinasa en investigación o las hormonas) dentro de los 14 días o cinco semividas del compuesto o los metabolitos activos, lo que sea más prolongado, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. . Nota: Los sujetos con cáncer de próstata que actualmente reciben agonistas de LHRH o GnRH pueden continuar con estos agentes.
• El sujeto no puede tragar tabletas.
• Las personas que se sabe que son VIH positivas están excluidas de este estudio. Las personas con VIH positivo tienen un mayor riesgo de infección letal cuando se tratan con agentes supresores de la médula, y cabozantinib no se ha probado adecuadamente en esta población. Además, la terapia antirretroviral puede tener interacciones farmacocinéticas con cabozantinib que aún no se han caracterizado por completo.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio debido al potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con cabozatinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con cabozantnib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Es posible que los sujetos no estén recibiendo ningún otro agente del estudio al mismo tiempo mientras estén en este estudio.