Cabozantinib (XL-184) Monotherapie für fortgeschrittenes Cholangiokarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen ein inoperables oder metastasiertes histologisch oder zytologisch bestätigtes intrahepatisches Cholangiokarzinom oder extrahepatisches Cholangiokarzinom (d. h. hiläres und distales Cholangiokarzinom).
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert als mindestens eine Läsion, die in mindestens einer Dimension (längster aufzuzeichnender Durchmesser) als > 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder als > 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann. Siehe Abschnitt 10 für die Bewertung der messbaren Erkrankung.
• Die Teilnehmer müssen mindestens 1, aber nicht mehr als 2 Linien systemischer Therapien für fortgeschrittenes Cholangiokarzinom aufgrund von Krankheitsprogression oder Toxizität nicht bestanden haben.
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
• ECOG-Leistungsstatus < 1 (siehe Anhang A).
• Die Teilnehmer müssen über eine angemessene Organ- und Markfunktion verfügen, wie unten definiert:
• Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/μl
• Blutplättchen > 100.000/μl
• Hämoglobin ≥ 9 g/dl
• Gesamtbilirubin ≤ 2,0 x Obergrenze des Normalwertes
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
• PT/PTT ≤ 1,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 oder GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Lipase < 2,0 x die Obergrenze des Normalwerts und kein radiologischer oder klinischer Hinweis auf eine Pankreatitis
• Serum-Phosphor, Calcium, Magnesium und Kalium ≥ LLN
• Protein im Urin: Kreatininverhältnis ≤ 1
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Eine vorherige Chemoembolisation, Hochfrequenzablation oder Bestrahlung der Leber ist zulässig, solange der Patient eine messbare Erkrankung außerhalb des behandelten Bereichs oder eine messbare Progression an der Stelle des behandelten Bereichs hat
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Sexuell aktive Probanden (Männer und Frauen) müssen zustimmen, medizinisch anerkannte Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung (z. B. Kondome für Männer oder Frauen) während der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation(en) zu verwenden, auch wenn sie oral verabreicht werden Verhütungsmittel werden ebenfalls verwendet. Alle reproduktionsfähigen Probanden müssen zustimmen, sowohl eine Barrieremethode als auch eine zweite Methode der Empfängnisverhütung im Verlauf der Studie und für 4 Monate nach der letzten Dosis des/der Studienmedikaments/e anzuwenden.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest haben. Frauen im gebärfähigen Alter schließen Frauen mit Menarche ein, die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind. Postmenopause ist definiert als Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate. Hinweis: Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ovarielle Suppression oder einen anderen reversiblen Grund zurückzuführen ist.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die beim Screening eine der folgenden Bedingungen aufweisen, sind nicht zur Zulassung zur Studie berechtigt.
• Vorherige Behandlung mit Cabozantinib oder anderen gegen VEGF-R gerichteten Therapien
• Gallenblasenkarzinom oder periampulläre Tumoren
• Chemotherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studie (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin) oder diejenigen, die sich nicht von Nebenwirkungen erholt haben, die auf vor mehr als 4 Wochen verabreichte Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Das Subjekt hat eine Strahlentherapie erhalten:
• Brusthöhle, Abdomen oder Becken innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung oder hat anhaltende Komplikationen oder ist ohne vollständige Genesung und Heilung von einer vorherigen Strahlentherapie
• zu Knochen- oder Hirnmetastasen innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments an eine andere Stelle(n).
• Das Subjekt hat einen primären Hirntumor.
• Das Subjekt hat aktive Hirnmetastasen oder eine Epiduralerkrankung (Hinweis: Subjekte mit Hirnmetastasen, die zuvor mit Ganzhirnbestrahlung oder Radiochirurgie behandelt wurden, oder Subjekte mit Epiduralerkrankung, die zuvor mit Bestrahlung oder Operation behandelt wurden, die asymptomatisch sind und mindestens 2 Wochen zuvor keine Steroidbehandlung benötigen Beginn der Studienbehandlung sind förderfähig. Eine neurochirurgische Resektion von Hirnmetastasen oder eine Hirnbiopsie ist zulässig, wenn sie mindestens 3 Monate vor Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden. (Grundlegende Bildgebung des Gehirns mit kontrastmittelverstärkten CT- oder MRT-Scans für Patienten mit bekannten Hirnmetastasen ist erforderlich, um die Eignung zu bestätigen.)
• Das Subjekt hat eine unkontrollierte, signifikante interkurrente oder kürzlich aufgetretene Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Zustände:
• Herz-Kreislauf-Erkrankungen inkl
• Kongestive Herzinsuffizienz (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (mäßig) oder Klasse IV (schwer) zum Zeitpunkt des Screenings
• Gleichzeitige unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck > 140 mm Hg systolisch oder > 90 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Jede Vorgeschichte eines angeborenen Long-QT-Syndroms
• Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:
• instabile Angina pectoris
• klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
• Schlaganfall (einschließlich TIA oder andere ischämische Ereignisse)
• Herzinfarkt
• thromboembolisches Ereignis, das eine therapeutische Antikoagulation erfordert (Hinweis: Personen mit einem venösen Filter (z. Vena-Cava-Filter) sind für diese Studie nicht geeignet)
• Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts, insbesondere solche, die mit einem hohen Risiko einer Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, einschließlich:
• Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• intraabdomineller Tumor/Metastasen, die in die GI-Schleimhaut eindringen
• aktive Magengeschwüre,
• entzündliche Darmerkrankung (einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung
• Malabsorptionssyndrom
• Eine der folgenden Nebenwirkungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:
• Bauchfistel
• Magen-Darm-Perforation
• Darmverschluss oder Magenausgangsverschluss
• intraabdominaler Abszess. Hinweis: Die vollständige Auflösung eines intraabdominellen Abszesses muss vor Beginn der Behandlung mit Cabozantinib bestätigt werden, selbst wenn der Abszess mehr als 6 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments aufgetreten ist.
• Andere Erkrankungen, die mit einem hohen Risiko einer Fistelbildung einhergehen, einschließlich der Platzierung einer PEG-Sonde innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studientherapie
• Andere klinisch signifikante Erkrankungen wie:
• aktive Infektion, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine systemische Behandlung erfordert
• schwere nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Geschichte der Organtransplantation
• gleichzeitige unkompensierte Hypothyreose oder Schilddrüsenfunktionsstörung innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Geschichte der größeren Operation wie folgt:
• Größere Operation innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind
• Kleinere chirurgische Eingriffe innerhalb von 1 Monat nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn keine Wundheilungskomplikationen aufgetreten sind, oder innerhalb von 3 Monaten nach der ersten Cabozantinib-Dosis, wenn Wundkomplikationen aufgetreten sind
• Klinisch signifikante gastrointestinale Blutung innerhalb von sechs Monaten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung
• Vorgeschichte von Lungenembolie oder tiefer Venenthrombose
• Schwer eingeschränkte Lungenfunktion oder Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung
• Gleichzeitige Malignität (außer adäquat behandeltem Nicht-Melanom-Hautkrebs, oberflächlichem Übergangszellkarzinom der Blase und Zervixkarzinom in situ), die innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert wurde, oder jede derzeit aktive Malignität
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Der Proband hat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine Vorgeschichte mit klinisch signifikantem Hämatemesis, Hämoptyse von > 2,5 ml rotem Blut, Bestrahlung (einschließlich Brachytherapie) bei Lungenläsionen oder Anzeichen, die auf eine signifikante Lungenblutung hinweisen.
• Das Subjekt hat röntgenologische Beweise für kavitierende Lungenläsion(en)
• Das Subjekt hat eine Läsion, die an ein großes Blutgefäß angrenzt, in dieses eindringt oder es umschließt.
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Gabe von Cabozantinib Anzeichen eines Tumors, der in den Gastrointestinaltrakt (Speiseröhre, Magen, Dünn- oder Dickdarm, Rektum oder Anus) eindringt, oder Anzeichen eines endotrachealen oder endobronchialen Tumors.
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine andere Art von Prüfsubstanz erhalten.
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung ein korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) >500 ms. . Hinweis: Wenn festgestellt wird, dass das anfängliche QTcF > 500 ms beträgt, sollten zwei zusätzliche EKGs im Abstand von mindestens 3 Minuten durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser drei aufeinander folgenden QTcF-Ergebnisse ≤ 500 ms beträgt, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Cabozantinib zurückzuführen sind.
• Das Subjekt benötigt eine gleichzeitige Behandlung in therapeutischen Dosen mit Antikoagulanzien wie Warfarin, mit Warafarin verwandten Mitteln, Heparin, Thrombin-Inhibitoren, Faktor-Xa-Inhibitoren oder Thrombozytenaggregationshemmern (z. B. Clopidogrel). Niedrig dosiertes Aspirin (≤ 81 mg/Tag), niedrig dosiertes Warfarin (≤ 1 mg/Tag) und prophylaktisches niedermolekulares Heparin (LMWH) sind erlaubt.
• Der Proband benötigt die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin, Phenobarbital und Johanniskraut) oder starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Itraconazol, Clarithromycin, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir). und Ritonavir).
• Das Subjekt hat innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten der Verbindung oder aktiven Metaboliten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vorherige Behandlung mit einem niedermolekularen Kinase-Inhibitor oder einer Hormontherapie (einschließlich Kinase-Inhibitoren oder Hormone in der Erprobung) erhalten . Hinweis: Patienten mit Prostatakrebs, die derzeit LHRH- oder GnRH-Agonisten erhalten, können mit diesen Mitteln weiterbehandelt werden.
• Das Subjekt ist nicht in der Lage, Tabletten zu schlucken
• Personen, die bekanntermaßen HIV-positiv sind, sind von dieser Studie ausgeschlossen. HIV-positive Personen haben ein erhöhtes Risiko einer tödlichen Infektion, wenn sie mit Knochenmarkssuppressiva behandelt werden, und Cabozantinib wurde in dieser Population nicht ausreichend getestet. Außerdem kann es bei einer antiretroviralen Therapie zu pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit Cabozantinib kommen, die noch nicht vollständig charakterisiert wurden.
• Schwangere Frauen sind aufgrund möglicher teratogener oder abortiver Wirkungen von dieser Studie ausgeschlossen. Da nach der Behandlung der Mutter mit Cabozatinib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit Cabozantnib behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Die Probanden dürfen während dieser Studie gleichzeitig keine anderen Studienmittel erhalten