Cabozantinib (XL-184) Monotherapie voor gevorderd cholangiocarcinoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten inoperabel of gemetastaseerd zijn, histologisch of cytologisch bevestigd intrahepatisch cholangiocarcinoom of extrahepatisch cholangiocarcinoom (d.w.z. hilair en distaal cholangiocarcinoom).
• Deelnemers moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd als ten minste één laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter moet worden geregistreerd) als > 20 mm met conventionele technieken of als > 10 mm met spiraal CT-scan. Zie rubriek 10 voor de evaluatie van meetbare ziekte.
• Deelnemers moeten ten minste 1 maar niet meer dan 2 lijnen van systemische regimes voor gevorderd cholangiocarcinoom hebben gefaald als gevolg van ziekteprogressie of toxiciteit.
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Levensverwachting van ≥ 3 maanden.
• ECOG prestatiestatus < 1 (zie Bijlage A).
• Deelnemers moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:
• Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/mcl
• Bloedplaatjes > 100.000/mcl
• Hemoglobine ≥ 9 g/dl
• Totaal bilirubine ≤ 2,0 x de bovengrens van normaal
• ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 5 X institutionele bovengrens van normaal
• PT/PTT ≤ 1,5 x ULN
• Creatinine ≤ 1,5 of GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Lipase < 2,0 x de bovengrens van normaal en geen radiologisch of klinisch bewijs van pancreatitis
• Serumfosfor, calcium, magnesium en kalium ≥ LLN
• Urine-eiwit:creatinineverhouding ≤ 1
• Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
• Voorafgaande chemo-embolisatie, radiofrequente ablatie of bestraling van de lever is toegestaan ​​zolang de patiënt een meetbare ziekte heeft buiten het behandelde gebied of meetbare progressie op de plaats van het behandelde gebied
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.
• Seksueel actieve proefpersonen (mannen en vrouwen) moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde barrièremethodes van anticonceptie (bijv. mannen- of vrouwencondoom) te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel(en), zelfs als orale anticonceptiva worden ook gebruikt. Alle reproductieve proefpersonen moeten ermee instemmen om zowel een barrièremethode als een tweede anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studie en gedurende 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel(en).
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve zwangerschapstest hebben. Onder vrouwen in de vruchtbare leeftijd vallen vrouwen die menarche hebben doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal zijn. Postmenopauze wordt gedefinieerd als amenorroe ≥ 12 opeenvolgende maanden. Opmerking: vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe hebben, worden nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, onderdrukking van de eierstokken of enige andere omkeerbare reden.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die bij de screening een van de volgende aandoeningen vertonen, komen niet in aanmerking voor toelating tot het onderzoek.
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib of andere op VEGF-R gerichte therapieën
• Galblaascarcinoom of periampullaire tumoren
• Chemotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan de studie (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine) of degenen die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.
• De proefpersoon heeft bestralingstherapie ondergaan:
• aan de borstholte, de buik of het bekken binnen 3 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of heeft aanhoudende complicaties of is zonder volledig herstel en genezing van eerdere bestralingstherapie
• tot bot- of hersenmetastasen binnen 14 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• naar een andere locatie(s) binnen 28 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• De proefpersoon heeft een primaire hersentumor.
• De proefpersoon heeft actieve hersenmetastasen of epidurale ziekte (Opmerking: proefpersonen met hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met gehele hersenbestraling of radiochirurgie, of proefpersonen met epidurale ziekte die eerder zijn behandeld met bestraling of een operatie, die asymptomatisch zijn en geen behandeling met steroïden nodig hebben gedurende ten minste 2 weken voordat startende studiebehandeling komen in aanmerking. Neurochirurgische resectie van hersenmetastasen of hersenbiopsie is toegestaan ​​indien deze ten minste 3 maanden voor aanvang van de studiebehandeling is voltooid. (Baseline beeldvorming van de hersenen met contrastversterkte CT- of MRI-scans voor proefpersonen met bekende hersenmetastasen is vereist om te bevestigen dat ze in aanmerking komen.)
• De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:
• Hart- en vaatziekten waaronder
• Congestief hartfalen (CHF): New York Heart Association (NYHA) Klasse III (matig) of Klasse IV (ernstig) op het moment van screening
• Gelijktijdige ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk > 140 mm Hg systolisch, of > 90 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Elke voorgeschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom
• Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:
• onstabiele angina pectoris
• klinisch significante hartritmestoornissen
• beroerte (inclusief TIA of andere ischemische gebeurtenis)
• myocardinfarct
• trombo-embolische gebeurtenis die therapeutische antistolling vereist (Opmerking: personen met een veneuze filter (bijv. vena cava filter) komen niet in aanmerking voor deze studie)
• Maagdarmstelselaandoeningen, met name aandoeningen die gepaard gaan met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, waaronder:
• Een van de volgende binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• intra-abdominale tumor/metastasen die het maagdarmslijmvlies binnendringen
• actieve maagzweer,
• inflammatoire darmziekte (waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis
• malabsorptie syndroom
• Een van de volgende zaken binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling:
• abdominale fistel
• gastro-intestinale perforatie
• darmobstructie of obstructie van de maaguitgang
• intra-abdominaal abces. Opmerking: het volledig verdwijnen van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd voordat de behandeling met cabozantinib wordt gestart, zelfs als het abces meer dan 6 maanden voor de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is opgetreden.
• Andere aandoeningen geassocieerd met een hoog risico op fistelvorming, waaronder plaatsing van PEG-sondes binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoekstherapie
• Andere klinisch significante aandoeningen zoals:
• actieve infectie die systemische behandeling vereist binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• geschiedenis van orgaantransplantatie
• gelijktijdige niet-gecompenseerde hypothyreoïdie of schildklierdisfunctie binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• geschiedenis van een grote operatie als volgt:
• Grote operatie binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er geen wondgenezingscomplicaties waren of binnen 6 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er wondcomplicaties waren
• Kleine operatie binnen 1 maand na de eerste dosis cabozantinib als er geen wondgenezingscomplicaties waren of binnen 3 maanden na de eerste dosis cabozantinib als er wondcomplicaties waren
• Klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen zes maanden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Voorgeschiedenis van longembolie of diepe veneuze trombose
• Ernstig verminderde longfunctie of voorgeschiedenis van interstitiële longziekte
• Gelijktijdige maligniteit (anders dan adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, oppervlakkig overgangscelcarcinoom van de blaas en cervicaal carcinoom in situ) gediagnosticeerd in de afgelopen 3 jaar of een momenteel actieve maligniteit
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante hematemese, bloedspuwing van > 2,5 ml rood bloed, bestraling (inclusief brachytherapie) van longlaesies, of tekenen die wijzen op significante longbloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• De proefpersoon heeft radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s)
• De patiënt heeft een laesie die grenst aan, binnendringt of een groot bloedvat omhult.
• De proefpersoon heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib aanwijzingen dat een tumor het maagdarmkanaal (slokdarm, maag, dunne of dikke darm, rectum of anus) is binnengedrongen, of enig bewijs van een endotracheale of endobronchiale tumor.
• De proefpersoon heeft binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een ander type onderzoeksmiddel gekregen.
• De proefpersoon heeft een gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) >500 ms binnen 28 dagen vóór randomisatie. . Opmerking: als de initiële QTcF > 500 ms blijkt te zijn, moeten er twee extra ECG's worden gemaakt met een tussenpoos van ten minste 3 minuten. Als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF ≤ 500 ms is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als cabozantinib.
• De patiënt heeft een gelijktijdige behandeling nodig, in therapeutische doses, met anticoagulantia zoals warfarine, warafarine-gerelateerde middelen, heparine, trombineremmers, factor Xa-remmers of plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel). Een lage dosis aspirine (≤ 81 mg/dag), een lage dosis warfarine (≤ 1 mg/dag) en profylactische laagmoleculaire heparine (LMWH) zijn toegestaan.
• De patiënt heeft gelijktijdig gebruik van sterke CYP3A4-inductoren (bijv. dexamethason, fenytoïne, carbamazepine, rifampicine, rifabutine, rifapentine, fenobarbital en sint-janskruid) of sterke CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, itraconazol, claritromycine, indinavir, nefazodon, nelfinavir) nodig. en ritonavir).
• De proefpersoon heeft vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een eerdere behandeling gekregen met een kleinmoleculige kinaseremmer of een hormonale therapie (inclusief experimentele kinaseremmers of hormonen) binnen 14 dagen of vijf halfwaardetijden van de verbinding of actieve metabolieten, afhankelijk van wat langer is. . Opmerking: Personen met prostaatkanker die momenteel LHRH- of GnRH-agonisten krijgen, kunnen deze middelen blijven gebruiken.
• De proefpersoon kan geen tabletten slikken
• Personen waarvan bekend is dat ze hiv-positief zijn, worden uitgesloten van deze studie. Hiv-positieve personen lopen een verhoogd risico op dodelijke infectie wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende middelen, en cabozantinib is niet voldoende getest in deze populatie. Antiretrovirale therapie kan ook farmacokinetische interacties hebben met cabozantinib die nog niet volledig zijn gekarakteriseerd.
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie vanwege de mogelijkheid van teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met cabozatinib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met cabozantnib. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Het is mogelijk dat proefpersonen tijdens dit onderzoek geen andere studiemiddelen gelijktijdig ontvangen