Kabozantynib (XL-184) w monoterapii zaawansowanego raka dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć nieoperacyjnego lub przerzutowego raka dróg żółciowych potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie wewnątrzwątrobowego lub pozawątrobowego raka dróg żółciowych (tj. wnęki i dystalnego raka dróg żółciowych).
• Uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę, zdefiniowaną jako co najmniej jedną zmianę, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa rejestrowana średnica) jako > 20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub > 10 mm przy użyciu spiralnej tomografii komputerowej. Patrz rozdział 10, aby zapoznać się z oceną mierzalnej choroby.
• Uczestnicy musieli przejść co najmniej 1, ale nie więcej niż 2 linie schematów systemowych dla zaawansowanego raka dróg żółciowych z powodu progresji choroby lub toksyczności.
• Wiek ≥ 18 lat.
• Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące.
• Stan sprawności ECOG < 1 (patrz Załącznik A).
• Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:
• Bezwzględna liczba neutrofilów > 1500/ml
• Płytki > 100 000/ml
• Hemoglobina ≥ 9 g/dl
• Bilirubina całkowita ≤ 2,0 x górna granica normy
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X instytucjonalna górna granica normy
• PT/PTT ≤ 1,5 x GGN
• Kreatynina ≤ 1,5 lub GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Lipaza < 2,0 x górna granica normy i brak radiologicznych lub klinicznych objawów zapalenia trzustki
• Fosfor, wapń, magnez i potas w surowicy ≥ DGN
• Białko w moczu: stosunek kreatyniny ≤ 1
• Albumina w surowicy ≥ 2,8 g/dl
• Dozwolona jest wcześniejsza chemoembolizacja, ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub naświetlanie wątroby, o ile u pacjenta występuje mierzalna choroba poza leczonym obszarem lub mierzalna progresja w miejscu leczonego obszaru
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Osoby aktywne seksualnie (mężczyźni i kobiety) muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych barierowych metod antykoncepcji (np. stosuje się również środki antykoncepcyjne. Wszystkie osoby w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno metody mechanicznej, jak i drugiej metody antykoncepcji w trakcie badania i przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (leków).
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego. Kobiety w wieku rozrodczym obejmują kobiety, które doświadczyły pierwszej miesiączki i które nie zostały poddane skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie są po menopauzie. Postmenopauzę definiuje się jako brak miesiączki trwający ≥ 12 kolejnych miesięcy. Uwaga: kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, zahamowaniem czynności jajników lub jakimkolwiek innym odwracalnym powodem.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy podczas badania przesiewowego wykażą którykolwiek z poniższych warunków, nie będą kwalifikować się do udziału w badaniu.
• Wcześniejsze leczenie kabozantynibem lub innymi terapiami ukierunkowanymi na VEGF-R
• Rak pęcherzyka żółciowego lub guzy okołowierzchołkowe
• Chemioterapia w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania (6 tygodni w przypadku nitrozomoczników lub mitomycyny) lub osoby, które nie wyzdrowiały po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.
• Pacjent otrzymał radioterapię:
• do klatki piersiowej, jamy brzusznej lub miednicy w ciągu 3 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku lub z trwającymi powikłaniami lub bez całkowitego wyzdrowienia i wygojenia po wcześniejszej radioterapii
• do kości lub mózgu w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• do innych ośrodków w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Podmiot ma pierwotnego guza mózgu.
• U pacjenta występują czynne przerzuty do mózgu lub choroba nadtwardówkowa (Uwaga: osoby z przerzutami do mózgu leczone wcześniej napromienianiem całego mózgu lub radiochirurgią lub osoby z chorobą zewnątrzoponową leczoną wcześniej radioterapią lub operacją, u których nie występują objawy i nie wymagają leczenia sterydami przez co najmniej 2 tygodnie przed kwalifikują się do rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Dozwolona jest neurochirurgiczna resekcja przerzutów do mózgu lub biopsja mózgu, jeśli została zakończona co najmniej 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. (Wyjściowe obrazowanie mózgu za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego ze wzmocnieniem kontrastowym u osób ze znanymi przerzutami do mózgu jest wymagane w celu potwierdzenia kwalifikacji).
• Uczestnik ma niekontrolowaną, istotną współistniejącą lub niedawno przebytą chorobę, w tym między innymi następujące stany:
• Zaburzenia sercowo-naczyniowe, w tym
• Zastoinowa niewydolność serca (CHF): klasa III (umiarkowana) lub klasa IV (ciężka) według New York Heart Association (NYHA) w czasie badania przesiewowego
• Współistniejące niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako utrzymujące się ciśnienie skurczowe > 140 mm Hg lub rozkurczowe > 90 mm Hg pomimo optymalnego leczenia hipotensyjnego w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku
• Każda historia wrodzonego zespołu długiego QT
• którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:
• niestabilna dusznica bolesna
• klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca
• udar (w tym TIA lub inne zdarzenie niedokrwienne)
• zawał mięśnia sercowego
• incydent zakrzepowo-zatorowy wymagający terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego (Uwaga: osoby z filtrem żylnym (np. filtr żyły głównej) nie kwalifikują się do tego badania)
• Zaburzenia żołądka i jelit, szczególnie związane z dużym ryzykiem perforacji lub powstania przetoki, w tym:
• Którekolwiek z poniższych w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• guz wewnątrzbrzuszny/przerzuty naciekające błonę śluzową przewodu pokarmowego
• czynna choroba wrzodowa,
• nieswoiste zapalenie jelit (w tym wrzodziejące zapalenie jelita grubego i choroba Leśniowskiego-Crohna), zapalenie uchyłków, zapalenie pęcherzyka żółciowego, objawowe zapalenie dróg żółciowych lub zapalenie wyrostka robaczkowego
• zespół złego wchłaniania
• którekolwiek z poniższych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku:
• przetoka brzuszna
• perforacja przewodu pokarmowego
• niedrożność jelit lub niedrożność ujścia żołądka
• ropień wewnątrzbrzuszny. Uwaga: Przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem należy potwierdzić całkowite ustąpienie ropnia w jamie brzusznej, nawet jeśli ropień wystąpił wcześniej niż 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Inne zaburzenia związane z wysokim ryzykiem powstania przetoki, w tym umieszczenie rurki PEG w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką badanej terapii
• Inne istotne klinicznie zaburzenia, takie jak:
• aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• poważna niegojąca się rana/owrzodzenie/złamanie kości w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• historia przeszczepów narządów
• współistniejąca niewyrównana niedoczynność tarczycy lub dysfunkcja tarczycy w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• historia poważnych operacji w następujący sposób:
• Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu rany lub w ciągu 6 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną
• Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 1 miesiąca od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli nie wystąpiły powikłania w gojeniu się rany lub w ciągu 3 miesięcy od pierwszej dawki kabozantynibu, jeśli wystąpiły powikłania związane z raną
• Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego w ciągu sześciu miesięcy od pierwszej dawki badanego leku
• Wcześniejsza historia zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich
• Poważnie upośledzona czynność płuc lub śródmiąższowa choroba płuc w wywiadzie
• Współistniejący nowotwór złośliwy (inny niż odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry, powierzchowny rak przejściowokomórkowy pęcherza moczowego i rak szyjki macicy in situ) zdiagnozowany w ciągu ostatnich 3 lat lub jakikolwiek aktualnie czynny nowotwór złośliwy
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.
• U pacjenta występowały w wywiadzie klinicznie istotne krwawe wymioty, krwioplucie > 2,5 ml krwi czerwonej, radioterapia (w tym brachyterapia) zmian w płucach lub objawy wskazujące na znaczny krwotok płucny w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Podmiot ma radiologiczne dowody kawitacji zmian w płucach
• Pacjent ma zmianę przylegającą, naciekającą lub otaczającą główne naczynie krwionośne.
• Pacjent ma dowody naciekania nowotworu przewodu pokarmowego (przełyku, żołądka, jelita cienkiego lub grubego, odbytnicy lub odbytu) lub jakiekolwiek dowody na nowotwór wewnątrztchawiczy lub wewnątrzoskrzelowy w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki kabozantynibu.
• Pacjent otrzymał jakikolwiek inny rodzaj badanego środka w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Pacjent ma skorygowany odstęp QT obliczony według wzoru Fridericia (QTcF) >500 ms w ciągu 28 dni przed randomizacją. . Uwaga: jeśli początkowy odstęp QTcF wynosi > 500 ms, należy wykonać dwa dodatkowe EKG w odstępie co najmniej 3 minut. Jeśli średnia z tych trzech kolejnych wyników dla QTcF wynosi ≤ 500 ms, pacjent spełnia kryteria kwalifikacyjne w tym zakresie
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do kabozantynibu.
• Osobnik wymaga jednoczesnego leczenia, w dawkach terapeutycznych, antykoagulantami, takimi jak warfaryna, środki pokrewne warafarynie, heparyna, inhibitory trombiny, inhibitory czynnika Xa lub środki przeciwpłytkowe (np. klopidogrel). Dozwolone jest stosowanie małej dawki aspiryny (≤ 81 mg/dobę), małej dawki warfaryny (≤ 1 mg/dobę) i profilaktycznej heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH).
• Pacjent wymaga jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, fenobarbital i ziele dziurawca) lub silnych inhibitorów CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, klarytromycyna, indynawir, nefazodon, nelfinawir i rytonawir).
• Pacjent otrzymał wcześniej leczenie drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy lub terapię hormonalną (w tym badane inhibitory kinazy lub hormony) w ciągu 14 dni lub pięciu okresów półtrwania związku lub aktywnych metabolitów, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszą dawką badanego leku . Uwaga: pacjenci z rakiem gruczołu krokowego otrzymujący obecnie agonistów LHRH lub GnRH mogą otrzymywać te środki podtrzymujące.
• Pacjent nie jest w stanie połykać tabletek
• Osoby, o których wiadomo, że są nosicielami wirusa HIV, są wykluczone z tego badania. Osoby zakażone wirusem HIV są narażone na zwiększone ryzyko śmiertelnego zakażenia podczas leczenia lekami hamującymi czynność szpiku kostnego, a kabozantynib nie został odpowiednio przebadany w tej populacji. Również terapia przeciwretrowirusowa może mieć interakcje farmakokinetyczne z kabozantynibem, które nie zostały jeszcze w pełni scharakteryzowane.
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania ze względu na potencjalne działanie teratogenne lub poronne. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki kabozatynibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona kabozantnibem. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Podczas tego badania uczestnicy nie mogą jednocześnie otrzymywać żadnych innych środków badawczych