Cabozantinib (XL-184) Monoterapi for avansert kolangiokarsinom

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha ikke-opererbart eller metastatisk histologisk eller cytologisk bekreftet intrahepatisk kolangiokarsinom eller ekstrahepatisk kolangiokarsinom (dvs. hilar og distalt kolangiokarsinom).
• Deltakerne må ha målbar sykdom, definert som minst én lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter som skal registreres) som > 20 mm med konvensjonelle teknikker eller som > 10 mm med spiral CT-skanning. Se avsnitt 10 for vurdering av målbar sykdom.
• Deltakerne må ha mislyktes i minst 1 men ikke mer enn 2 linjer med systemiske regimer for avansert kolangiokarsinom på grunn av sykdomsprogresjon eller toksisitet.
• Alder ≥ 18 år.
• Forventet levealder på ≥ 3 måneder.
• ECOG-ytelsesstatus < 1 (se vedlegg A).
• Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:
• Absolutt nøytrofiltall > 1500/mcL
• Blodplater > 100 000/mcL
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Total bilirubin ≤ 2,0 x øvre normalgrense
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X institusjonell øvre normalgrense
• PT/PTT ≤ 1,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 eller GFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2
• Lipase < 2,0 x øvre normalgrense og ingen røntgenologiske eller kliniske tegn på pankreatitt
• Serumfosfor, kalsium, magnesium og kalium ≥ LLN
• Urinprotein: kreatininforhold ≤ 1
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Tidligere kjemoembolisering, radiofrekvensablasjon eller stråling til leveren er tillatt så lenge pasienten har målbar sykdom utenfor det behandlede området eller målbar progresjon på stedet for det behandlede området
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Seksuelt aktive forsøkspersoner (menn og kvinner) må godta å bruke medisinsk aksepterte barriereprevensjonsmetoder (f.eks. kondom for menn eller kvinner) i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er), selv om de er orale. prevensjonsmidler brukes også. Alle forsøkspersoner med reproduksjonspotensial må godta å bruke både en barrieremetode og en andre prevensjonsmetode i løpet av studien og i 4 måneder etter siste dose av studiemedikament(er).
• Kvinner i fertil alder må ha negativ graviditetstest ved screening. Kvinner i fertil alder inkluderer kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller som ikke er postmenopausale. Postmenopause er definert som amenoré ≥ 12 måneder på rad. Merk: kvinner som har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer anses fortsatt å være i fertil alder dersom amenoréen muligens skyldes tidligere kjemoterapi, antiøstrogener, ovariesuppresjon eller andre reversible årsaker.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som viser noen av følgende forhold ved screening vil ikke være kvalifisert for opptak til studien.
• Tidligere behandling med cabozantinib eller andre VEGF-R-rettede terapier
• Galleblærekarsinom eller periampullære svulster
• Kjemoterapi innen 4 uker før inntreden i studien (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin) eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.
• Personen har fått strålebehandling:
• til brysthulen, magen eller bekkenet innen 3 måneder etter den første dosen av studiebehandlingen eller har med pågående komplikasjoner eller er uten fullstendig bedring og tilheling fra tidligere strålebehandling
• til ben- eller hjernemetastaser innen 14 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
• til andre steder innen 28 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
• Personen har en primær hjernesvulst.
• Personen har aktive hjernemetastaser eller epidural sykdom (Merk: Personer med hjernemetastaser tidligere behandlet med helhjernebestråling eller radiokirurgi eller personer med epidural sykdom tidligere behandlet med stråling eller kirurgi som er asymptomatiske og ikke trenger steroidbehandling i minst 2 uker før starter studiebehandling er kvalifisert. Nevrokirurgisk reseksjon av hjernemetastaser eller hjernebiopsi er tillatt dersom den er fullført minst 3 måneder før studiebehandlingen starter. (Basislinjeavbildning av hjernen med kontrastforsterket CT- eller MR-skanning for forsøkspersoner med kjente hjernemetastaser er nødvendig for å bekrefte kvalifisering.)
• Pasienten har ukontrollert, betydelig sammenfallende eller nylig sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, følgende tilstander:
• Kardiovaskulære lidelser inkludert
• Kongestiv hjertesvikt (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på tidspunktet for screening
• Samtidig ukontrollert hypertensjon definert som vedvarende blodtrykk > 140 mm Hg systolisk, eller > 90 mm Hg diastolisk til tross for optimal antihypertensiv behandling innen 7 dager etter den første dosen av studiebehandlingen
• Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom
• Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:
• ustabil angina pectoris
• klinisk signifikante hjertearytmier
• hjerneslag (inkludert TIA eller annen iskemisk hendelse)
• hjerteinfarkt
• tromboembolisk hendelse som krever terapeutisk antikoagulasjon (Merk: personer med et venefilter (f. vena cava filter) er ikke kvalifisert for denne studien)
• Gastrointestinale lidelser, spesielt de som er forbundet med høy risiko for perforering eller fisteldannelse, inkludert:
• Enhver av følgende innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
• intraabdominal svulst/metastaser som invaderer GI-slimhinnen
• aktiv magesårsykdom,
• inflammatorisk tarmsykdom (inkludert ulcerøs kolitt og Crohns sykdom), divertikulitt, kolecystitt, symptomatisk kolangitt eller blindtarmbetennelse
• malabsorpsjonssyndrom
• Noen av følgende innen 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen:
• abdominal fistel
• gastrointestinal perforering
• tarmobstruksjon eller gastrisk utløpsobstruksjon
• intraabdominal abscess. Merk: Fullstendig oppløsning av en intraabdominal abscess må bekreftes før behandling med cabozantinib startes, selv om abscessen oppsto mer enn 6 måneder før den første dosen av studiebehandlingen.
• Andre lidelser assosiert med høy risiko for fisteldannelse, inkludert plassering av PEG-rør innen 3 måneder før første dose studieterapi
• Andre klinisk signifikante lidelser som:
• aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
• alvorlig ikke-helende sår/sår/benbrudd innen 28 dager før første dose av studiebehandlingen
• historie med organtransplantasjon
• samtidig ukompensert hypotyreose eller skjoldbruskdysfunksjon innen 7 dager før første dose av studiebehandling
• historie med større operasjoner som følger:
• Større operasjon innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var komplikasjoner til sårheling eller innen 6 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner
• Mindre operasjon innen 1 måned etter den første dosen av cabozantinib hvis det ikke var noen sårhelingskomplikasjoner eller innen 3 måneder etter den første dosen av cabozantinib hvis det var sårkomplikasjoner
• Klinisk signifikant gastrointestinal blødning innen seks måneder etter første dose av studiebehandlingen
• Tidligere historie med lungeemboli eller dyp venøs trombose
• Alvorlig nedsatt lungefunksjon eller historie med interstitiell lungesykdom
• Samtidig malignitet (annet enn adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, overfladisk overgangscellekarsinom i blæren og cervical carcinoma in situ) diagnostisert i løpet av de siste 3 årene eller enhver aktiv malignitet
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.
• Pasienten har en historie med klinisk signifikant hematemese, hemoptyse på > 2,5 mL rødt blod, stråling (inkludert brachyterapi) til lungelesjoner, eller tegn som indikerer betydelig lungeblødning innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen.
• Personen har røntgenbevis på kaviterende lungelesjon(er)
• Personen har en lesjon som støter mot, invaderer eller omslutter en større blodåre.
• Personen har tegn på tumor som invaderer GI-kanalen (spiserør, mage, tynn- eller tykktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotrakeal eller endobronkial tumor innen 28 dager før den første dosen av cabozantinib.
• Pasienten har mottatt en hvilken som helst annen type undersøkelsesmiddel innen 28 dager før den første dosen av studiebehandlingen.
• Personen har et korrigert QT-intervall beregnet med Fridericia-formelen (QTcF) >500 ms innen 28 dager før randomisering. . Merk: hvis initial QTcF viser seg å være > 500 ms, bør to ekstra EKGer adskilt med minst 3 minutter utføres. Hvis gjennomsnittet av disse tre påfølgende resultatene for QTcF er ≤ 500 ms, oppfyller emnet kvalifisering i denne forbindelse
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som cabozantinib.
• Pasienten krever samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulanter som warfarin, warafarin-relaterte midler, heparin, trombinhemmere, faktor Xa-hemmere eller blodplatehemmere (f.eks. klopidogrel). Lavdose aspirin (≤ 81 mg/dag), lavdose warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylært heparin (LMWH) er tillatt.
• Pasienten krever samtidig bruk av sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital og johannesurt) eller sterke CYP3A4-hemmere (f.eks. ketokonazol, ketokoncinazol, indvirrifinel, nefrifinazole, ketokonazol, itvirrifinal, nefrifinazol, og ritonavir).
• Pasienten har mottatt tidligere behandling med en småmolekylær kinasehemmer eller en hormonbehandling (inkludert undersøkelseskinasehemmere eller hormoner) innen 14 dager eller fem halveringstider av forbindelsen eller aktive metabolitter, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen av studiebehandlingen . Merk: Personer med prostatakreft som for tiden mottar LHRH- eller GnRH-agonister kan opprettholdes på disse midlene.
• Personen klarer ikke å svelge tabletter
• Personer som er kjent for å være HIV-positive er ekskludert fra denne studien. HIV-positive individer har økt risiko for dødelig infeksjon når de behandles med margsuppressive midler, og cabozantinib er ikke tilstrekkelig testet i denne populasjonen. Antiretroviral terapi kan også ha farmakokinetiske interaksjoner med cabozantinib som ikke er fullstendig karakterisert ennå.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien på grunn av potensialet for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med cabozatinib, bør amming avbrytes hvis moren behandles med cabozantnib. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Det kan hende at forsøkspersonene ikke mottar andre studiemidler samtidig mens de er på denne studien