Cabozantinib (XL-184) Monoterapia per colangiocarcinoma avanzato

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere un colangiocarcinoma intraepatico non resecabile o metastatico confermato istologicamente o citologicamente o colangiocarcinoma extraepatico (es. colangiocarcinoma ilare e distale).
• I partecipanti devono avere malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come> 20 mm con tecniche convenzionali o come> 10 mm con scansione TC spirale. Vedere la sezione 10 per la valutazione della malattia misurabile.
• I partecipanti devono aver fallito almeno 1 ma non più di 2 linee di regimi sistemici per colangiocarcinoma avanzato a causa della progressione della malattia o della tossicità.
• Età ≥ 18 anni.
• Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
• Performance status ECOG < 1 (vedi Appendice A).
• I partecipanti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
• Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/mcL
• Piastrine > 100.000/mcL
• Emoglobina ≥ 9 g/dL
• Bilirubina totale ≤ 2,0 x il limite superiore della norma
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X limite superiore istituzionale del normale
• PT/PTT ≤ 1,5 x ULN
• Creatinina ≤ 1,5 o GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Lipasi < 2,0 x il limite superiore del normale e nessuna evidenza radiologica o clinica di pancreatite
• Fosforo, calcio, magnesio e potassio sierici ≥ LLN
• Proteine ​​urinarie: rapporto creatinina ≤ 1
• Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl
• È consentita una precedente chemioembolizzazione, ablazione con radiofrequenza o radiazioni al fegato, purché il paziente abbia una malattia misurabile al di fuori dell'area trattata o una progressione misurabile nel sito dell'area trattata
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• I soggetti sessualmente attivi (uomini e donne) devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi di barriera accettati dal punto di vista medico (ad es. Preservativo maschile o femminile) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio, anche se orale vengono utilizzati anche contraccettivi. Tutti i soggetti con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare sia un metodo di barriera che un secondo metodo di controllo delle nascite durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del/i farmaco/i in studio.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo allo screening. Le donne in età fertile includono donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o non sono in postmenopausa. La postmenopausa è definita come amenorrea ≥ 12 mesi consecutivi. Nota: le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, antiestrogeni, soppressione ovarica o qualsiasi altro motivo reversibile.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti che presentano una delle seguenti condizioni durante lo screening non saranno idonei per l'ammissione allo studio.
• Precedente trattamento con cabozantinib o altre terapie anti-VEGF-R
• Carcinoma della cistifellea o tumori periampollari
• Chemioterapia entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio (6 settimane per nitrosouree o mitomicina) o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
• Il soggetto ha ricevuto radioterapia:
• alla cavità toracica, all'addome o alla pelvi entro 3 mesi dalla prima dose del trattamento in studio o presenta complicanze in corso o è senza recupero completo e guarigione dalla precedente radioterapia
• a metastasi ossee o cerebrali entro 14 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
• in qualsiasi altro centro(i) entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
• Il soggetto ha un tumore cerebrale primario.
• Il soggetto ha metastasi cerebrali attive o malattia epidurale (Nota: soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattati con radiochirurgia dell'intero cervello o soggetti con malattia epidurale precedentemente trattati con radiazioni o chirurgia che sono asintomatici e non richiedono trattamento steroideo per almeno 2 settimane prima iniziare il trattamento in studio sono ammissibili. La resezione neurochirurgica delle metastasi cerebrali o la biopsia cerebrale è consentita se completata almeno 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio. (Per confermare l'idoneità è necessario l'imaging cerebrale di base con scansioni TC o MRI con mezzo di contrasto per soggetti con metastasi cerebrali note.)
• Il soggetto ha una malattia intercorrente o recente incontrollata, significativa, incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:
• Disturbi cardiovascolari inclusi
• Insufficienza cardiaca congestizia (CHF): Classe III (moderata) o Classe IV (grave) della New York Heart Association (NYHA) al momento dello screening
• Ipertensione non controllata concomitante definita come pressione arteriosa sostenuta > 140 mm Hg sistolica o > 90 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
• Qualsiasi storia di sindrome congenita del QT lungo
• Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:
• angina pectoris instabile
• aritmie cardiache clinicamente significative
• ictus (incluso TIA o altro evento ischemico)
• infarto miocardico
• evento tromboembolico che richiede terapia anticoagulante (Nota: soggetti con filtro venoso (ad es. filtro della vena cava) non sono ammissibili per questo studio)
• Disturbi gastrointestinali, in particolare quelli associati ad un alto rischio di perforazione o formazione di fistole, tra cui:
• Uno qualsiasi dei seguenti entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• tumore intra-addominale/metastasi che invadono la mucosa gastrointestinale
• ulcera peptica attiva,
• malattia infiammatoria intestinale (incluse colite ulcerosa e morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite sintomatica o appendicite
• sindrome da malassorbimento
• Uno qualsiasi dei seguenti entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio:
• fistola addominale
• perforazione gastrointestinale
• ostruzione intestinale o ostruzione dello sbocco gastrico
• ascesso intraddominale. Nota: la risoluzione completa di un ascesso intra-addominale deve essere confermata prima di iniziare il trattamento con cabozantinib anche se l'ascesso si è verificato più di 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Altri disturbi associati ad un alto rischio di formazione di fistole incluso il posizionamento del tubo PEG entro 3 mesi prima della prima dose della terapia in studio
• Altri disturbi clinicamente significativi come:
• infezione attiva che richieda un trattamento sistemico entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• ferita/ulcera/frattura ossea grave non cicatrizzante entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• storia del trapianto di organi
• concomitante ipotiroidismo non compensato o disfunzione tiroidea entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
• anamnesi di chirurgia maggiore come segue:
• Chirurgia maggiore entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze della guarigione della ferita o entro 6 mesi dalla prima dose di cabozantinib se si sono verificate complicanze della ferita
• Chirurgia minore entro 1 mese dalla prima dose di cabozantinib se non si sono verificate complicanze nella guarigione della ferita o entro 3 mesi dalla prima dose di cabozantinib se si sono verificate complicanze nella ferita
• Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo entro sei mesi dalla prima dose del trattamento in studio
• Storia precedente di embolia polmonare o trombosi venosa profonda
• Funzione polmonare gravemente compromessa o anamnesi di malattia polmonare interstiziale
• Tumore maligno concomitante (diverso da carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma a cellule transizionali superficiali della vescica e carcinoma cervicale in situ) diagnosticato negli ultimi 3 anni o qualsiasi tumore maligno attualmente attivo
• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• - Il soggetto ha una storia di ematemesi clinicamente significativa, emottisi > 2,5 mL di sangue rosso, radiazioni (compresa la brachiterapia) a lesioni polmonari o segni indicativi di emorragia polmonare significativa entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il soggetto ha evidenza radiografica di lesioni polmonari cavitanti
• Il soggetto ha una lesione che confina, invade o racchiude un vaso sanguigno importante.
• - Il soggetto ha evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale (esofago, stomaco, intestino tenue o crasso, retto o ano) o qualsiasi evidenza di tumore endotracheale o endobronchiale entro 28 giorni prima della prima dose di cabozantinib.
• - Il soggetto ha ricevuto qualsiasi altro tipo di agente sperimentale entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Il soggetto ha un intervallo QT corretto calcolato dalla formula di Fridericia (QTcF) >500 ms entro 28 giorni prima della randomizzazione. . Nota: se il QTcF iniziale risulta essere > 500 ms, devono essere eseguiti due ulteriori ECG separati da almeno 3 minuti. Se la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF è ≤ 500 ms, il soggetto soddisfa l'idoneità a tale riguardo
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a cabozantinib.
• Il soggetto richiede un trattamento concomitante, a dosi terapeutiche, con anticoagulanti come warfarin, agenti warafarin-correlati, eparina, inibitori della trombina, inibitori del Fattore Xa o agenti antipiastrinici (es. clopidogrel). Sono consentiti aspirina a basso dosaggio (≤ 81 mg/giorno), warfarin a basso dosaggio (≤ 1 mg/giorno) e profilassi con eparina a basso peso molecolare (LMWH).
• Il soggetto richiede l'uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 (p. es., desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentin, fenobarbital e erba di San Giovanni) o forti inibitori del CYP3A4 (p. es., ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir e ritonavir).
• - Il soggetto ha ricevuto un precedente trattamento con un inibitore della chinasi a piccole molecole o una terapia ormonale (inclusi inibitori della chinasi o ormoni sperimentali) entro 14 giorni o cinque emivite del composto o dei metaboliti attivi, a seconda di quale sia il più lungo, prima della prima dose del trattamento in studio . Nota: i soggetti con carcinoma prostatico che attualmente ricevono LHRH o agonisti del GnRH possono essere mantenuti con questi agenti.
• Il soggetto non è in grado di deglutire le compresse
• Le persone che sono note per essere sieropositive sono escluse da questo studio. Gli individui HIV positivi sono a maggior rischio di infezione letale se trattati con agenti soppressori del midollo e cabozantinib non è stato adeguatamente testato in questa popolazione. Inoltre, la terapia antiretrovirale può avere interazioni farmacocinetiche con cabozantinib che non sono state ancora completamente caratterizzate.
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio a causa del potenziale di effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con cabozatinib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con cabozantnib. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• I soggetti potrebbero non ricevere altri agenti dello studio contemporaneamente durante questo studio