Кабозантиниб (XL-184) Монотерапия прогрессирующей холангиокарциномы

Критерии включения:

• Участники должны иметь нерезектабельную или метастатическую гистологически или цитологически подтвержденную внутрипеченочную холангиокарциному или внепеченочную холангиокарциному (т. прикорневая и дистальная холангиокарцинома).
• У участников должно быть измеримое заболевание, определяемое как минимум одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, который необходимо записать), как > 20 мм с помощью обычных методов или как > 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии. См. раздел 10 для оценки измеримого заболевания.
• Участники должны были потерпеть неудачу по крайней мере в 1, но не более чем в 2 линиях системных схем лечения прогрессирующей холангиокарциномы из-за прогрессирования заболевания или токсичности.
• Возраст ≥ 18 лет.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
• Состояние производительности ECOG < 1 (см. Приложение A).
• Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл
• Тромбоциты > 100 000/мкл
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Общий билирубин ≤ 2,0 x верхняя граница нормы
• АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 5 X установленный верхний предел нормы
• ПВ/ЧТВ ≤ 1,5 x ВГН
• Креатинин ≤ 1,5 или СКФ ≥ 60 мл/мин/1,73 м2
• Липаза < 2,0 x верхняя граница нормы и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита
• Сывороточный фосфор, кальций, магний и калий ≥ НГН
• Белок в моче: коэффициент креатинина ≤ 1
• Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл
• Предварительная химиоэмболизация, радиочастотная абляция или облучение печени разрешены, если у пациента имеется поддающееся измерению заболевание за пределами обрабатываемой области или поддающееся измерению прогрессирование в области обрабатываемой области.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.
• Сексуально активные субъекты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование приемлемых с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если перорально также используются противозачаточные средства. Все субъекты с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать как барьерный метод, так и второй метод контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге. К женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступило менархе, которым не была проведена успешная хирургическая стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или которые не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как аменорея ≥ 12 месяцев подряд. Примечание: женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, подавлением функции яичников или любой другой обратимой причиной.

Критерий исключения:

• Участники, у которых во время скрининга обнаруживаются какие-либо из следующих условий, не будут допущены к участию в исследовании.
• Предшествующее лечение кабозантинибом или другой терапией, направленной на VEGF-R
• Карцинома желчного пузыря или периампулярные опухоли
• Химиотерапия в течение 4 недель до включения в исследование (6 недель для нитрозомочевины или митомицина) или те, кто не оправился от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.
• Субъект получил лучевую терапию:
• в грудную полость, брюшную полость или таз в течение 3 месяцев после первой дозы исследуемого лечения или с текущими осложнениями или без полного восстановления и заживления после предшествующей лучевой терапии
• к метастазам в костях или головном мозге в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата
• в любое другое место(а) в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата
• У субъекта первичная опухоль головного мозга.
• Субъект имеет активные метастазы в головной мозг или эпидуральное заболевание (Примечание: Субъекты с метастазами в головной мозг, ранее получавшие облучение всего головного мозга или радиохирургию, или субъекты с эпидуральным заболеванием, ранее получавшие лучевую или хирургическую терапию, которые протекают бессимптомно и не нуждаются в лечении стероидами в течение как минимум 2 недель до начинают исследуемое лечение. Нейрохирургическая резекция метастазов в головной мозг или биопсия головного мозга разрешены, если они выполнены не менее чем за 3 месяца до начала исследуемого лечения. (Базовая визуализация головного мозга с контрастным усилением КТ или МРТ для субъектов с известными метастазами в головной мозг требуется для подтверждения права на участие.)
• Субъект имеет неконтролируемое серьезное интеркуррентное или недавнее заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:
• Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе
• Застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA), класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга
• Сопутствующая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как устойчивое систолическое АД > 140 мм рт. ст. или диастолическое > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальную антигипертензивную терапию в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:
• нестабильная стенокардия
• клинически значимые нарушения сердечного ритма
• инсульт (включая ТИА или другое ишемическое событие)
• инфаркт миокарда
• тромбоэмболическое событие, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии (Примечание: пациенты с венозным фильтром (например, кава-фильтр) не подходят для данного исследования)
• Желудочно-кишечные расстройства, особенно те, которые связаны с высоким риском перфорации или образования свищей, включая:
• Любое из следующего в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
• внутрибрюшная опухоль/метастазы, прорастающие в слизистую оболочку ЖКТ
• активная язвенная болезнь,
• воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит
• синдром мальабсорбции
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата:
• брюшной свищ
• перфорация желудочно-кишечного тракта
• кишечная непроходимость или обструкция выходного отверстия желудка
• внутрибрюшной абсцесс. Примечание. Полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более чем за 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Другие нарушения, связанные с высоким риском образования свищей, включая установку зонда ЧЭГ в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемой терапии.
• Другие клинически значимые расстройства, такие как:
• активная инфекция, требующая системного лечения в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
• серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата
• история трансплантации органов
• одновременный некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата
• история крупных хирургических вмешательств следующая:
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 3 месяцев после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 6 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения.
• Малая хирургия в течение 1 месяца после введения первой дозы кабозантиниба, если не было осложнений при заживлении ран, или в течение 3 месяцев после приема первой дозы кабозантиниба, если были раневые осложнения
• Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение шести месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата.
• Наличие в анамнезе легочной эмболии или тромбоза глубоких вен
• Тяжелые нарушения функции легких или интерстициальное заболевание легких в анамнезе
• Сопутствующее злокачественное новообразование (кроме адекватно леченного немеланомного рака кожи, поверхностной переходно-клеточной карциномы мочевого пузыря и карциномы шейки матки in situ), диагностированное в течение последних 3 лет, или любое активное злокачественное новообразование в настоящее время
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• У субъекта в анамнезе клинически значимая рвота с кровью, кровохарканье > 2,5 мл красной крови, лучевая терапия (включая брахитерапию) поражений легких или признаки, указывающие на значительное легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• У субъекта есть рентгенологические признаки кавитационного(ых) поражения(й) легких.
• У субъекта имеется поражение, примыкающее к крупному кровеносному сосуду, вторгающееся в него или окружающее его.
• У субъекта есть признаки прорастания опухоли в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход) или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба.
• Субъект получил любой другой тип исследуемого агента в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъект имеет скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF)> 500 мс в течение 28 дней до рандомизации. . Примечание: если установлено, что исходный интервал QTcF > 500 мс, следует выполнить две дополнительные ЭКГ с интервалом не менее 3 минут. Если среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF составляет ≤ 500 мс, субъект соответствует требованиям в этом отношении.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с кабозантинибом.
• Субъекту требуется сопутствующее лечение в терапевтических дозах антикоагулянтами, такими как варфарин, препараты, родственные варафарину, гепарин, ингибиторы тромбина, ингибиторы фактора Ха или антиагреганты (например, клопидогрель). Разрешены низкие дозы аспирина (≤ 81 мг/день), низкие дозы варфарина (≤ 1 мг/день) и профилактический низкомолекулярный гепарин (НМГ).
• Субъекту требуется одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал и зверобой) или сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавир, нефазодон, нелфинавир). и ритонавир).
• Субъект ранее получал лечение низкомолекулярным ингибитором киназы или гормональную терапию (включая исследуемые ингибиторы киназы или гормоны) в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения соединения или активных метаболитов, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого лечения. . Примечание. Субъекты с раком предстательной железы, получающие в настоящее время агонисты ЛГРГ или ГнРГ, могут продолжать принимать эти препараты.
• Субъект не может глотать таблетки
• Лица, о которых известно, что они ВИЧ-позитивны, исключаются из этого исследования. ВИЧ-положительные лица подвергаются повышенному риску летального исхода при лечении препаратами, подавляющими костный мозг, и кабозантиниб не был должным образом протестирован в этой популяции. Кроме того, антиретровирусная терапия может иметь фармакокинетические взаимодействия с кабозантинибом, которые еще полностью не охарактеризованы.
• Беременные женщины исключены из этого исследования из-за возможного тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск побочных эффектов у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери кабозатинибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится кабозаннибом. Эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• Субъекты не могут получать какие-либо другие исследуемые агенты одновременно во время этого исследования.