卡博替尼 (XL-184) 单药治疗晚期胆管癌

纳入标准：

• 参与者必须具有不可切除或转移的组织学或细胞学证实的肝内胆管癌或肝外胆管癌（即 肝门和远端胆管癌）。
• 参与者必须患有可测量的疾病，定义为至少一个病变可以在至少一个维度（要记录的最长直径）准确测量为 > 20 毫米，使用常规技术或 > 10 毫米，使用螺旋 CT 扫描。 有关可测量疾病的评估，请参见第 10 节。
• 由于疾病进展或毒性，参与者必须至少 1 次但不超过 2 次晚期胆管癌全身治疗失败。
• 年龄 ≥ 18 岁。
• 预期寿命≥3个月。
• ECOG 体能状态 < 1（见附录 A）。
• 参与者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：
• 中性粒细胞绝对计数 > 1,500/mcL
• 血小板 > 100,000/mcL
• 血红蛋白 ≥ 9 克/分升
• 总胆红素 ≤ 2.0 x 正常值上限
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X 机构正常上限
• PT/PTT ≤ 1.5 x ULN
• 肌酐 ≤ 1.5 或 GFR ≥ 60 mL/min/1.73m2
• 脂肪酶 < 2.0 x 正常上限且无胰腺炎的放射学或临床证据
• 血清磷、钙、镁和钾 ≥ LLN
• 尿蛋白：肌酐比值≤1
• 血清白蛋白 ≥ 2.8 g/dl
• 只要患者在治疗区域外有可测量的疾病或在治疗区域的部位有可测量的进展，就允许事先对肝脏进行化学​​栓塞、射频消融或放射治疗
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书。
• 性活跃的受试者（男性和女性）必须同意在研究过程中和最后一次研究药物给药后 4 个月内使用医学上可接受的屏障避孕方法（例如，男用或女用避孕套），即使是口服也使用避孕药具。 所有具有生殖潜能的受试者必须同意在研究过程中和研究药物最后一剂后的 4 个月内同时使用屏障方法和第二种避孕方法。
• 有生育能力的女性在筛查时必须进行阴性妊娠试验。 有生育能力的女性包括经历过月经初潮但未成功绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经后定义为连续闭经≥ 12 个月。 注意：如果闭经可能是由于先前的化疗、抗雌激素、卵巢抑制或任何其他可逆原因，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。

排除标准：

• 在筛选时表现出以下任何情况的参与者将没有资格参加该研究。
• 先前使用卡博替尼或其他 VEGF-R 定向疗法治疗
• 胆囊癌或壶腹周围肿瘤
• 进入研究前 4 周内接受过化疗（亚硝基脲类或丝裂霉素治疗 6 周）或因 4 周前服用药物导致的不良事件尚未恢复的患者。
• 受试者接受过放射治疗：
• 在首次接受研究治疗后 3 个月内发生过胸腔、腹部或骨盆，或有持续的并发症，或未从先前的放射治疗中完全恢复和愈合
• 研究治疗药物首次给药后 14 天内发生骨或脑转移
• 研究治疗药物首次给药后 28 天内到任何其他部位
• 受试者患有原发性脑肿瘤。
• 受试者有活动性脑转移或硬膜外疾病（注：先前接受过全脑放射或放射外科治疗的脑转移受试者或先前接受过放射或手术治疗的硬膜外疾病受试者无症状且至少 2 周前不需要类固醇治疗开始研究治疗是合格的。 如果在开始研究治疗前至少 3 个月完成，则允许脑转移瘤的神经外科切除术或脑活检。 （需要对已知脑转移的受试者进行对比增强 CT 或 MRI 扫描的基线脑成像以确认资格。）
• 受试者患有不受控制的、严重的并发或近期疾病，包括但不限于以下情况：
• 心血管疾病包括
• 充血性心力衰竭 (CHF)：筛选时纽约心脏协会 (NYHA) III 级（中度）或 IV 级（重度）
• 并发的不受控制的高血压定义为持续血压 > 140 毫米汞柱收缩压，或 > 90 毫米汞柱舒张压，尽管在研究治疗的首次给药后 7 天内接受了最佳抗高血压治疗
• 任何先天性长 QT 综合征病史
• 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：
• 不稳定型心绞痛
• 有临床意义的心律失常
• 中风（包括 TIA 或其他缺血性事件）
• 心肌梗塞
• 需要抗凝治疗的血栓栓塞事件（注意：有静脉过滤器的受试者（例如 vena cava 滤器）不符合本研究的条件）
• 胃肠道疾病，特别是那些与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病，包括：
• 在研究治疗药物首次给药前 28 天内出现以下任何情况
• 腹内肿瘤/转移瘤侵犯胃肠道粘膜
• 活动性消化性溃疡病，
• 炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎
• 吸收不良综合征
• 在研究治疗药物首次给药前 6 个月内出现以下任何情况：
• 腹瘘
• 消化道穿孔
• 肠梗阻或胃出口梗阻
• 腹腔内脓肿。 注意：在开始卡博替尼治疗之前，必须确认腹内脓肿完全消退，即使脓肿发生在研究治疗首次给药前 6 个月以上。
• 与瘘管形成高风险相关的其他疾病，包括研究治疗首次给药前 3 个月内放置 PEG 管
• 其他有临床意义的疾病，例如：
• 首次研究治疗给药前 28 天内发生需要全身治疗的活动性感染
• 研究治疗药物首次给药前 28 天内出现严重不愈合伤口/溃疡/骨折
• 器官移植史
• 研究治疗药物首次给药前 7 天内并发未代偿性甲状腺功能减退症或甲状腺功能障碍
• 大手术史如下：
• 如果没有伤口愈合并发症，则在首次给予卡博替尼后 3 个月内进行大手术，如果有伤口并发症，则在首次给予卡博替尼后 6 个月内进行大手术
• 如果没有伤口愈合并发症，则在首次给予卡博替尼后 1 个月内进行小手术，如果有伤口并发症，则在首次给予卡博替尼后 3 个月内进行小手术
• 研究治疗药物首次给药后六个月内出现有临床意义的胃肠道出血
• 既往肺栓塞或深静脉血栓病史
• 肺功能严重受损或有间质性肺病史
• 在过去 3 年内诊断出的并发恶性肿瘤（经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、膀胱浅表移行细胞癌和宫颈原位癌除外）或任何目前处于活动状态的恶性肿瘤
• 会限制对研究要求的遵守的精神疾病/社交情况。
• 在研究治疗的首次给药前 3 个月内，受试者有临床显着呕血、咯血 > 2.5 mL 红血、肺部病变放射（包括近距离放射治疗）或指示显着肺出血的体征的病史。
• 受试者有空洞性肺部病变的影像学证据
• 受试者具有邻接、侵入或包绕主要血管的损伤。
• 在卡博替尼首次给药前 28 天内，受试者有肿瘤侵入胃肠道（食道、胃、小肠或大肠、直肠或肛门）的证据，或气管内或支气管内肿瘤的任何证据。
• 受试者在研究治疗首次给药前 28 天内接受过任何其他类型的研究药物。
• 在随机分组前 28 天内，受试者的校正 QT 间期通过 Fridericia 公式 (QTcF) 计算 >500 毫秒。 . 注意：如果发现初始 QTcF > 500 毫秒，则应执行两次额外的 EKG，间隔至少 3 分钟。 如果 QTcF 的这三个连续结果的平均值≤ 500 毫秒，则受试者符合这方面的资格
• 归因于与卡博替尼具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 受试者需要以治疗剂量伴随治疗用抗凝剂例如华法林、华法林相关剂、肝素、凝血酶抑制剂、因子Xa抑制剂或抗血小板剂(例如氯吡格雷)。 允许使用低剂量阿司匹林（≤ 81 毫克/天）、低剂量华法林（≤ 1 毫克/天）和预防性低分子肝素 (LMWH)。
• 受试者需要同时使用强效 CYP3A4 诱导剂（例如，地塞米松、苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷丁、苯巴比妥和圣约翰草）或强效 CYP3A4 抑制剂（例如，酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、茚地那韦、奈法唑酮、奈非那韦）和利托那韦）。
• 受试者在接受首次研究治疗之前的 14 天内或化合物或活性代谢物的五个半衰期（以较长者为准）内接受过小分子激酶抑制剂或激素疗法（包括研究性激酶抑制剂或激素）的先前治疗. 注意：目前接受 LHRH 或 GnRH 激动剂的前列腺癌患者可以继续使用这些药物。
• 受试者无法吞咽药片
• 已知为 HIV 阳性的个体被排除在本研究之外。 HIV 阳性个体在接受骨髓抑制剂治疗时发生致命感染的风险增加，而卡博替尼尚未在该人群中进行充分测试。 此外，抗逆转录病毒疗法可能与尚未完全表征的卡博替尼存在药代动力学相互作用。
• 由于潜在的致畸或流产影响，孕妇被排除在本研究之外。 由于母亲接受卡博替尼治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受卡博替尼治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 受试者在进行本研究时不得同时接受任何其他研究药物