Cabozantinib (XL-184) Monoterapie pokročilého cholangiokarcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít neresekovatelný nebo metastatický histologicky nebo cytologicky potvrzený intrahepatální cholangiokarcinom nebo extrahepatální cholangiokarcinom (tj. hilární a distální cholangiokarcinom).
• Účastníci musí mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který se má zaznamenat) jako > 20 mm s konvenčními technikami nebo jako > 10 mm se spirálním CT skenem. Viz část 10 pro vyhodnocení měřitelného onemocnění.
• Účastníci musí selhat alespoň v 1, ale ne ve více než 2 liniích systémových režimů pro pokročilý cholangiokarcinom z důvodu progrese onemocnění nebo toxicity.
• Věk ≥ 18 let.
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
• Stav výkonu ECOG < 1 (viz Příloha A).
• Účastníci musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:
• Absolutní počet neutrofilů > 1 500/mcL
• Krevní destičky > 100 000/mcl
• Hemoglobin ≥ 9 g/dl
• Celkový bilirubin ≤ 2,0 x horní hranice normálu
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 násobek ústavní horní hranice normálu
• PT/PTT ≤ 1,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 nebo GFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2
• Lipáza < 2,0 x horní hranice normálu a bez radiologických nebo klinických známek pankreatitidy
• Sérový fosfor, vápník, hořčík a draslík ≥ LLN
• Poměr bílkovin v moči : kreatininu ≤ 1
• Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
• Předchozí chemoembolizace, radiofrekvenční ablace nebo ozařování jater je povoleno, pokud má pacient měřitelné onemocnění mimo léčenou oblast nebo měřitelnou progresi v místě léčené oblasti
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Sexuálně aktivní subjekty (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužského nebo ženského kondomu) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když je perorální používají se i antikoncepce. Všechny subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků).
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců. Poznámka: Ženy, které mají amenoreu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí nebo jakýmkoli jiným reverzibilním důvodem.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří při screeningu vykazují některou z následujících podmínek, nebudou způsobilí pro přijetí do studie.
• Předchozí léčba cabozantinibem nebo jinými terapiemi zaměřenými na VEGF-R
• Karcinom žlučníku nebo periampulární nádory
• Chemoterapie během 4 týdnů před vstupem do studie (6 týdnů pro nitrosomočoviny nebo mitomycin) nebo ti, kteří se nezotabili z nežádoucích příhod v důsledku činidel podávaných více než 4 týdny dříve.
• Subjekt podstoupil radiační terapii:
• do hrudní dutiny, břicha nebo pánve do 3 měsíců od první dávky hodnocené léčby nebo má přetrvávající komplikace nebo je bez úplného zotavení a zhojení po předchozí radioterapii
• do kostních nebo mozkových metastáz do 14 dnů od první dávky studijní léčby
• na jakékoli jiné místo (místa) do 28 dnů od první dávky studijní léčby
• Subjekt má primární nádor na mozku.
• Subjekt má aktivní mozkové metastázy nebo epidurální onemocnění (Poznámka: Subjekty s mozkovými metastázami, které byly dříve léčeny ozářením celého mozku nebo radiochirurgií, nebo subjekty s epidurálním onemocněním dříve léčeným ozařováním nebo chirurgickým zákrokem, které jsou asymptomatické a nevyžadují léčbu steroidy alespoň 2 týdny před zahájení studijní léčby jsou způsobilé. Neurochirurgická resekce mozkových metastáz nebo biopsie mozku jsou povoleny, pokud jsou dokončeny alespoň 3 měsíce před zahájením studijní léčby. (K potvrzení způsobilosti je vyžadováno základní zobrazení mozku pomocí CT nebo MRI s kontrastem u subjektů se známými mozkovými metastázami.)
• Subjekt má nekontrolované, významné interkurentní nebo nedávné onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:
• Kardiovaskulární poruchy včetně
• Městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (těžká) v době screeningu
• Souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako setrvalý TK > 140 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby
• Jakákoli anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu
• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:
• nestabilní angina pectoris
• klinicky významné srdeční arytmie
• mrtvice (včetně TIA nebo jiné ischemické příhody)
• infarkt myokardu
• tromboembolická příhoda vyžadující terapeutickou antikoagulaci (Poznámka: jedinci s žilním filtrem (např. filtr vena cava) nejsou způsobilí pro tuto studii)
• Gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně:
• Cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
• intraabdominální tumor/metastázy napadající GI sliznici
• aktivní peptický vřed,
• zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida
• malabsorpční syndrom
• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby:
• břišní píštěl
• gastrointestinální perforace
• střevní obstrukce nebo obstrukce vývodu žaludku
• intraabdominální absces. Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Jiné poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle včetně umístění PEG trubice během 3 měsíců před první dávkou studijní terapie
• Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou:
• aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 28 dnů před první dávkou hodnocené léčby
• závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby
• historie transplantace orgánů
• souběžná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy během 7 dnů před první dávkou studijní léčby
• anamnéza velké operace takto:
• Velký chirurgický zákrok do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se nevyskytly žádné komplikace hojení ran, nebo do 6 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně
• Menší chirurgický zákrok do 1 měsíce od první dávky cabozantinibu, pokud nebyly žádné komplikace při hojení ran, nebo do 3 měsíců od první dávky cabozantinibu, pokud se vyskytly komplikace v ráně
• Klinicky významné gastrointestinální krvácení během šesti měsíců po první dávce studijní léčby
• Předchozí anamnéza plicní embolie nebo hluboké žilní trombózy
• Těžká porucha funkce plic nebo intersticiální plicní onemocnění v anamnéze
• Souběžná malignita (jiná než adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže, povrchový karcinom z přechodných buněk močového měchýře a karcinom děložního čípku in situ) diagnostikovaná během posledních 3 let nebo jakákoliv aktuálně aktivní malignita
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Subjekt má v anamnéze klinicky významnou hematemezu, hemoptýzu > 2,5 ml červené krve, ozařování (včetně brachyterapie) plicních lézí nebo příznaky svědčící o významném plicním krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt má rentgenový důkaz kavitující plicní léze (lézí)
• Subjekt má léze přiléhající, napadající nebo obalující hlavní krevní cévu.
• Subjekt má známky nádoru napadajícího GI trakt (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu.
• Subjekt dostal jakýkoli jiný typ zkoumané látky během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Subjekt má opravený QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms během 28 dnů před randomizací. . Poznámka: Pokud se zjistí, že počáteční QTcF je > 500 ms, měla by být provedena dvě další EKG s odstupem alespoň 3 minut. Pokud je průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF ≤ 500 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako cabozantinib.
• Subjekt vyžaduje souběžnou léčbu v terapeutických dávkách antikoagulancii, jako je warfarin, látky příbuzné warafarinu, heparin, inhibitory trombinu, inhibitory faktoru Xa nebo protidestičkové látky (např. klopidogrel). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu (≤ 81 mg/den), nízké dávky warfarinu (≤ 1 mg/den) a profylaktický nízkomolekulární heparin (LMWH).
• Subjekt vyžaduje současné užívání silných induktorů CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital a třezalka tečkovaná) nebo silných inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, itrakonazol, nelfavirdin, nelfavirdin, clarzovirdin a ritonavir).
• Subjekt byl předtím léčen inhibitorem kinázy s malou molekulou nebo hormonální terapií (včetně zkoumaných inhibitorů kinázy nebo hormonů) během 14 dnů nebo pěti poločasů sloučeniny nebo aktivních metabolitů, podle toho, co je delší, před první dávkou studijní léčby . Poznámka: Subjekty s rakovinou prostaty, které v současné době dostávají agonisty LHRH nebo GnRH, mohou tyto látky užívat.
• Subjekt není schopen polykat tablety
• Jedinci, o kterých je známo, že jsou HIV pozitivní, jsou z této studie vyloučeni. HIV pozitivní jedinci jsou vystaveni zvýšenému riziku letální infekce, pokud jsou léčeni látkami potlačujícími kostní dřeň, a cabozantinib nebyl v této populaci dostatečně testován. Také antiretrovirová terapie může mít farmakokinetické interakce s cabozantinibem, které dosud nebyly plně charakterizovány.
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny z důvodu možného teratogenního nebo abortivního účinku. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky kabozatinibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena cabozantnibem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Subjekty nesmí během této studie současně dostávat žádné další studijní látky