Cabozantinib (XL-184) Monoterapi for avanceret cholangiocarcinom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have inoperabelt eller metastatisk histologisk eller cytologisk bekræftet intrahepatisk cholangiocarcinom eller ekstrahepatisk cholangiocarcinom (dvs. hilar og distalt kolangiocarcinom).
• Deltagerne skal have målbar sygdom, defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som > 20 mm med konventionelle teknikker eller som > 10 mm med spiral CT-scanning. Se afsnit 10 for vurdering af målbar sygdom.
• Deltagerne skal have fejlet mindst 1 men ikke mere end 2 linjer af systemiske regimer for fremskreden kolangiocarcinom på grund af sygdomsprogression eller toksicitet.
• Alder ≥ 18 år.
• Forventet levetid på ≥ 3 måneder.
• ECOG ydeevnestatus < 1 (se appendiks A).
• Deltagerne skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:
• Absolut neutrofiltal > 1.500/mcL
• Blodplader > 100.000/mcL
• Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
• Total bilirubin ≤ 2,0 x den øvre normalgrænse
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 X institutionel øvre normalgrænse
• PT/PTT ≤ 1,5 x ULN
• Kreatinin ≤ 1,5 eller GFR ≥ 60 mL/min/1,73 m2
• Lipase < 2,0 x den øvre grænse for normal og ingen røntgenologisk eller klinisk tegn på pancreatitis
• Serumfosfor, calcium, magnesium og kalium ≥ LLN
• Urinprotein: kreatininforhold ≤ 1
• Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
• Forudgående kemoembolisering, radiofrekvensablation eller stråling til leveren er tilladt, så længe patienten har målbar sygdom uden for det behandlede område eller målbar progression på stedet for det behandlede område
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Seksuelt aktive forsøgspersoner (mænd og kvinder) skal acceptere at bruge medicinsk accepterede barriere-præventionsmetoder (f.eks. mandligt eller kvindeligt kondom) i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, selvom det er oralt præventionsmidler bruges også. Alle forsøgspersoner med reproduktionspotentiale skal acceptere at bruge både en barrieremetode og en anden præventionsmetode i løbet af undersøgelsen og i 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest ved screening. Kvinder i den fødedygtige alder omfatter kvinder, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausale. Postmenopause er defineret som amenoré ≥ 12 på hinanden følgende måneder. Bemærk: Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, ovarieundertrykkelse eller enhver anden reversibel årsag.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der udviser nogen af ​​følgende forhold ved screeningen, vil ikke være berettiget til optagelse i undersøgelsen.
• Forudgående behandling med cabozantinib eller andre VEGF-R-rettede behandlinger
• Galdeblærekarcinom eller periampullære tumorer
• Kemoterapi inden for 4 uger før indtræden i undersøgelsen (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin) eller dem, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der er administreret mere end 4 uger tidligere.
• Forsøgspersonen har modtaget strålebehandling:
• til thoraxhulen, maven eller bækkenet inden for 3 måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen eller har med vedvarende komplikationer eller er uden fuldstændig bedring og heling fra tidligere strålebehandling
• til knogle- eller hjernemetastaser inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• til ethvert andet sted inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Forsøgspersonen har en primær hjernetumor.
• Forsøgspersonen har aktive hjernemetastaser eller epidural sygdom (Bemærk: Forsøgspersoner med hjernemetastaser tidligere behandlet med helhjernebestråling eller radiokirurgi eller forsøgspersoner med epidural sygdom tidligere behandlet med stråling eller operation, som er asymptomatiske og ikke kræver steroidbehandling i mindst 2 uger før påbegyndelse af studiebehandling er berettiget. Neurokirurgisk resektion af hjernemetastaser eller hjernebiopsi er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 3 måneder før start af undersøgelsesbehandling. (Basisline-hjernebilleddannelse med kontrastforstærkede CT- eller MRI-scanninger for forsøgspersoner med kendte hjernemetastaser er påkrævet for at bekræfte berettigelsen.)
• Forsøgspersonen har ukontrolleret, betydelig interkurrent eller nylig sygdom, herunder, men ikke begrænset til, følgende tilstande:
• Hjerte-kar-lidelser inklusiv
• Kongestiv hjerteinsufficiens (CHF): New York Heart Association (NYHA) klasse III (moderat) eller klasse IV (alvorlig) på screeningstidspunktet
• Samtidig ukontrolleret hypertension defineret som vedvarende BP > 140 mm Hg systolisk eller > 90 mm Hg diastolisk trods optimal antihypertensiv behandling inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Enhver historie med medfødt lang QT-syndrom
• Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:
• ustabil angina pectoris
• klinisk signifikante hjertearytmier
• slagtilfælde (herunder TIA eller anden iskæmisk hændelse)
• myokardieinfarkt
• tromboembolisk hændelse, der kræver terapeutisk antikoagulering (Bemærk: forsøgspersoner med et venefilter (f. vena cava filter) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse)
• Gastrointestinale lidelser, især dem, der er forbundet med en høj risiko for perforering eller fisteldannelse, herunder:
• Enhver af følgende inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• intra-abdominal tumor/metastaser, der invaderer GI-slimhinden
• aktiv mavesår,
• inflammatorisk tarmsygdom (herunder colitis ulcerosa og Crohns sygdom), diverticulitis, kolecystitis, symptomatisk kolangitis eller blindtarmsbetændelse
• malabsorptionssyndrom
• Enhver af følgende inden for 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen:
• abdominal fistel
• mave-tarm perforation
• tarmobstruktion eller maveudløbsobstruktion
• intraabdominal byld. Bemærk: Fuldstændig opløsning af en intraabdominal byld skal bekræftes før påbegyndelse af behandling med cabozantinib, selvom bylden opstod mere end 6 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Andre lidelser forbundet med en høj risiko for fisteldannelse, inklusive PEG-slangeplacering inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesterapi
• Andre klinisk signifikante lidelser såsom:
• aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• alvorligt ikke-helende sår/ulcus/knoglebrud inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• historie med organtransplantation
• samtidig ukompenseret hypothyroidisme eller skjoldbruskkirteldysfunktion inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• historie med større operation som følger:
• Større operation inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 6 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer
• Mindre operation inden for 1 måned efter den første dosis af cabozantinib, hvis der ikke var nogen sårhelingskomplikationer eller inden for 3 måneder efter den første dosis af cabozantinib, hvis der var sårkomplikationer
• Klinisk signifikant gastrointestinal blødning inden for seks måneder efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Tidligere historie med lungeemboli eller dyb venetrombose
• Alvorligt nedsat lungefunktion eller historie med interstitiel lungesygdom
• Samtidig malignitet (bortset fra tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, overfladisk overgangscellecarcinom i blæren og cervikal carcinom in situ) diagnosticeret inden for de seneste 3 år eller enhver aktuelt aktiv malignitet
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.
• Forsøgspersonen har en historie med klinisk signifikant hæmatemese, hæmoptyse på > 2,5 mL rødt blod, stråling (inklusive brachyterapi) til lungelæsioner eller tegn på signifikant lungeblødning inden for 3 måneder før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forsøgspersonen har radiografisk tegn på kaviterende lungelæsioner
• Individet har en læsion, der støder op til, invaderer eller omslutter et større blodkar.
• Forsøgspersonen har tegn på tumor, der invaderer mave-tarmkanalen (esophagus, mave, tynd- eller tyktarm, rektum eller anus), eller tegn på endotracheal eller endobronchial tumor inden for 28 dage før den første dosis af cabozantinib.
• Forsøgspersonen har modtaget enhver anden type forsøgsmiddel inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Forsøgspersonen har et korrigeret QT-interval beregnet ved Fridericia-formlen (QTcF) >500 ms inden for 28 dage før randomisering. . Bemærk: Hvis initial QTcF viser sig at være > 500 ms, skal der udføres to yderligere EKG'er adskilt med mindst 3 minutter. Hvis gennemsnittet af disse tre på hinanden følgende resultater for QTcF er ≤ 500 ms, opfylder emnet berettigelse i denne henseende
• Anamnese med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som cabozantinib.
• Individet kræver samtidig behandling, i terapeutiske doser, med antikoagulanter, såsom warfarin, warafarin-relaterede midler, heparin, thrombin-hæmmere, faktor Xa-hæmmere eller blodpladehæmmende midler (f.eks. clopidogrel). Lavdosis aspirin (≤ 81 mg/dag), lavdosis warfarin (≤ 1 mg/dag) og profylaktisk lavmolekylær heparin (LMWH) er tilladt.
• Forsøgspersonen kræver samtidig brug af stærke CYP3A4-inducere (f.eks. dexamethason, phenytoin, carbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, phenobarbital og perikon) eller stærke CYP3A4-hæmmere (f.eks. ketoconcinazol, indvirrafinazole, indrifinel, nefrifinazole, ketoconcinazol, itiri og ritonavir).
• Forsøgspersonen har modtaget forudgående behandling med en lille molekyle kinasehæmmer eller en hormonbehandling (herunder undersøgelse kinase hæmmere eller hormoner) inden for 14 dage eller fem halveringstider af forbindelsen eller aktive metabolitter, alt efter hvad der er længst, før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen . Bemærk: Forsøgspersoner med prostatacancer, der i øjeblikket modtager LHRH- eller GnRH-agonister, kan blive fastholdt på disse midler.
• Forsøgspersonen er ikke i stand til at sluge tabletter
• Personer, der vides at være HIV-positive, er udelukket fra denne undersøgelse. HIV-positive individer har øget risiko for dødelig infektion, når de behandles med marvsuppressive midler, og cabozantinib er ikke tilstrækkeligt testet i denne population. Antiretroviral behandling kan også have farmakokinetiske interaktioner med cabozantinib, som endnu ikke er fuldt karakteriseret.
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse på grund af potentialet for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til behandling af moderen med cabozatinib, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles med cabozantnib. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Forsøgspersoner modtager muligvis ikke andre undersøgelsesmidler samtidig, mens de er i denne undersøgelse