Étude sur la génomique, les facteurs environnementaux et les déterminants sociaux des maladies cardiovasculaires chez les Afro-Américains (GENE-FORECAST)

Notre objectif est de développer une cohorte communautaire et une nouvelle ressource scientifique génomique pour définir l'importance biologique de la variation génomique liée à l'ascendance chez les Afro-Américains dans le GENE-FORECAST : GENomics, Environmental Factors and the Social DEterminants of Cardiovascular Disease in Afro-Americans. Étudier. Cette ressource permettra à notre équipe de tester l'hypothèse de travail selon laquelle les différences de race et d'ascendance dans le fardeau des maladies cardiovasculaires (MCV) reflètent l'influence d'une interaction unique entre la variation génomique distincte caractéristique des Afro-Américains (AA) et l'exposome de déterminants et facteurs environnementaux qui influencent la pathogenèse des MCV chez les AA. Les objectifs spécifiques sont :

OBJECTIF I. Examiner les associations entre les variants d'ADN communs ou liés à l'ascendance et les facteurs de risque de MCV (par ex. hypertension) et les phénotypes (par ex. calcification de l'artère coronaire) chez les Afro-Américains (AA).

BUT II. Examiner les associations entre les comportements de santé ou les facteurs socio-environnementaux et les facteurs de risque et les phénotypes de MCV chez les AA.

L'étude est conçue pour créer une cohorte se prêtant à des analyses cas-témoins imbriquées basées sur un cadre d'échantillonnage communautaire avec une taille cible d'environ 1800 hommes et femmes afro-américains (AA) auto-identifiés, nés aux États-Unis (âgés de 21 ans). -65) à recruter au cours des 5 à 6 prochaines années dans les régions métropolitaines de Washington DC, du comté de Montgomery (MC) et du comté de Prince George (PG) pour être recruté au NIH Clinical Center. La stratégie initiale de recrutement des participants impliquait deux approches : 1) une enquête de sélection téléphonique à chiffres aléatoires ciblant les AA éligibles à l'étude qui seront consentis et invités à une visite d'évaluation au NIH Clinical Center que nous avons contracté avec un groupe d'enquête bien établi (Southern Groupe de recherche [SRG]); et 2) un effort de sensibilisation communautaire pour recruter des participants dans le centre clinique en tirant parti du marketing et de l'engagement des dirigeants communautaires, des organisations et des institutions confessionnelles de la région. Nous ne concluons plus de contrat avec SRG, mais nous nous concentrons plutôt sur la sensibilisation de la communauté et le marketing pour le recrutement au centre clinique. Le contrat avec SRG a été résilié après les deux premières années du protocole en raison du faible taux de recrutement au centre clinique par rapport à la sensibilisation communautaire.

Étant donné le fardeau élevé des maladies cardiovasculaires chez les AA, cette approche produira un échantillon composé d'individus normaux ainsi qu'une proportion élevée d'AA présentant des facteurs de risque de maladies cardiovasculaires tels que l'obésité et l'hypertension qui prédisposent aux éventuels signes et symptômes cliniques des maladies cardiovasculaires (par ex. crise cardiaque et accident vasculaire cérébral). Sur la base d'études épidémiologiques antérieures, l'approche de détermination des participants de ce protocole et le profil démographique cible ; il est prévu que la prévalence des maladies cardiovasculaires cliniquement manifestes (antécédents d'angine de poitrine, de crise cardiaque ou d'accident vasculaire cérébral) sera inférieure à 10 à 15 % de l'échantillon. Tous les participants seront soumis à une évaluation approfondie dans le centre clinique qui comprend : une évaluation médicale (par ex. anthropométrie, tension artérielle), tests de laboratoire (par ex. taux de lipides, fonction rénale), profils de déterminants sociaux (par ex. statut socio-économique (SSE), stress perçu, discrimination, dépression, caractéristiques perçues du quartier), prélèvement de sang/d'urine pour des analyses omiques basées sur un séquençage en profondeur (par ex. séquençage de l'exome entier et RNA-Seq), ainsi que des tests de biomarqueurs précliniques des processus pathobiologiques des phénotypes CVD ou CVD (par ex. calcification de l'artère coronaire, microalbuminurie, télomères leucocytaires ou dysfonctionnement vasculaire). Il est prévu que ces efforts de séquençage approfondis produiront de nouveaux variants d'ADN liés à l'ascendance associés aux phénotypes CVD ; mais avec une signification biologique peu claire pour élucider les disparités raciales dans les maladies cardiovasculaires. En conséquence, notre protocole comprend également un composant Genotype-to-Phenotype (G2P) qui recontacte des sous-ensembles de la cohorte en fonction de leur génotype (par ex. allèles de risque de maladie rénale chronique APOL1) pour une visite de rappel pour un phénotypage plus approfondi et une caractérisation de l'effet potentiel de la variante d'ADN d'intérêt sur la biologie des systèmes humains. Dans certains cas, les membres de la famille du proposant peuvent également être invités à participer à ces études G2P pour mieux caractériser la signification biologique de ces variants d'ADN fonctionnels putatifs d'intérêt.

Les principales variables de résultat impliquent des phénotypes de CVD bien établis : 1) les facteurs de risque de CVD (par ex. hypertension, dyslipidémie), 2) marqueurs de maladies cardiovasculaires précliniques (c.-à-d. calcification de l'artère coronaire, charge de plaque coronarienne par angioscanner cardiaque (CTA), charge de plaque carotidienne par échographie 3D, dysfonctionnement vasculaire, microalbuminurie, protéine C-réactive, taux de vitamine D). Le protocole évaluera les expositions associées aux maladies cardiovasculaires et les covariables pertinentes, notamment : 1) les déterminants sociaux (par ex. statut socioéconomique (SSE), stress perçu, discrimination et dépression); 2) des facteurs environnementaux comme les caractéristiques du quartier (caractéristiques géospatiales des modes de vie sains [p. potentiel piétonnier]) et 3) facteurs comportementaux (par ex. alimentation, activité physique). Le protocole de visite de rappel G2P impliquera des mesures supplémentaires de phénotypage approfondi qui incluent : 1) le phénotypage des cellules immunitaires périphériques (par ex. lymphocyte T, sous-ensembles de monocytes ); 2) ARNseq sanguin/cellule immunitaire ; 3) Génération de lignées cellulaires iPSC (endothéliales, cellules musculaires lisses vasculaires) et analyse de la biologie des systèmes cellulaires cardiovasculaires ; 4) Analyse du protéome HDL, 5) FDG PET/CT et/ou PET/IRM (inflammation vasculaire) 6) échocardiographie, 7) séquençage au bisulfite pour identifier les sites de méthylation de l'ADN, et 8) immunoprécipitation de la chromatine suivie d'un séquençage (Chip-Seq ) pour identifier les sites de modification des histones. Il est prévu que cette analyse multi-niveaux et multidimensionnelle des caractéristiques génomiques et phénotypiques des AA fera progresser notre compréhension des déterminants biosociaux de la variance intragroupe et de l'augmentation du fardeau global des MCV observé chez les AA.