Estudo de Genômica, Fatores Ambientais e Determinantes Sociais de Doenças Cardiovasculares em Afro-Americanos (GENE-FORECAST)

Nosso objetivo é desenvolver uma coorte baseada na comunidade e um novo recurso de ciência genômica para definir o significado biológico da variação genômica relacionada à ancestralidade em afro-americanos dentro do GENE-FORECAST:GENomics, Environmental FactORs and the Social DEterminants of Cardiovascular Disease in African Americans Estudar. Este recurso permitirá que nossa equipe teste a hipótese de trabalho de que as diferenças de ancestralidade racial na carga de doenças cardiovasculares (DCV) refletem a influência de uma interação única entre a característica de variação genômica distinta dos afro-americanos (AA) e a exposição de fatores sociais determinantes e fatores ambientais que influenciam a patogênese da DCV na AA. Os objetivos específicos são:

OBJETIVO I. Examinar as associações entre variantes de DNA comuns ou relacionadas à ancestralidade e fatores de risco de DCV (por exemplo, hipertensão) e fenótipos (p. calcificação da artéria coronária) em afro-americanos (AA).

AIM II. Examinar as associações entre comportamentos de saúde ou fatores socioambientais e fatores de risco e fenótipos de DCV na AA.

O estudo foi projetado para criar uma coorte passível de análises de caso-controle aninhadas com base em um quadro de amostragem baseado na comunidade com um tamanho-alvo de aproximadamente 1.800 homens e mulheres afro-americanos (AA) autoidentificados, nascidos nos EUA (idades 21 -65) a ser recrutado nos próximos 5 a 6 anos nas áreas metropolitanas de Washington DC, Condado de Montgomery (MC) e Condado de Prince George (PG) a serem recrutados para o NIH Clinical Center. A estratégia inicial de recrutamento de participantes envolveu duas abordagens: 1) uma pesquisa de triagem por telefone de dígitos aleatórios visando AA elegíveis para o estudo que serão consentidos e convidados para uma visita de avaliação no NIH Clinical Center, que contratamos com um grupo de pesquisa bem estabelecido (Southern Grupo de Pesquisa [SRG]); e 2) um esforço de alcance comunitário para recrutar participantes para o Centro Clínico, alavancando o marketing e o envolvimento de líderes comunitários, organizações e instituições religiosas na área. Não estamos mais contratando a SRG, mas sim focando no alcance da comunidade e marketing para recrutamento para o Centro Clínico. O contrato com a SRG foi rescindido após os dois primeiros anos do protocolo devido ao baixo rendimento de recrutamento para o Centro Clínico em comparação com a extensão à comunidade.

Dada a alta carga de DCV entre os AA, esta abordagem produzirá uma amostra com indivíduos normais, bem como uma alta proporção de AA com fatores de risco para DCV, como obesidade e hipertensão, que predispõem a eventuais sinais e sintomas clínicos de DCV (p. ataque cardíaco e derrame). Com base em estudos epidemiológicos anteriores, a abordagem de averiguação do participante deste protocolo e o perfil demográfico alvo; prevê-se que a prevalência de DCV clinicamente manifesta (história de angina, ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral) seja inferior a 10-15% da amostra. Todos os participantes serão submetidos a uma extensa avaliação no Centro Clínico que inclui: avaliação médica (ex. antropométricos, pressão arterial), exames laboratoriais (p. níveis lipídicos, função renal), perfis de determinantes sociais (por exemplo, status socioeconômico (SES), estresse percebido, discriminação, depressão, características percebidas da vizinhança), coleta de sangue/urina para análises ômicas baseadas em sequenciamento profundo (por exemplo, sequenciamento completo do exoma e RNA-Seq), bem como testes para biomarcadores pré-clínicos dos processos patobiológicos de CVD ou fenótipos CVD (por exemplo, calcificação da artéria coronária, microalbuminúria, telômeros de leucócitos ou disfunção vascular). Prevê-se que esses esforços de sequenciamento profundo produzirão novas variantes de DNA relacionadas à ancestralidade associadas aos fenótipos CVD; ainda com significado biológico obscuro na elucidação de disparidades raciais em DCV. Assim, nosso protocolo também inclui um componente Genotype-to-Phenotype (G2P) que re-contata subconjuntos da coorte com base em seu genótipo (por exemplo, Alelos de risco de doença renal crônica APOL1) para uma visita de retorno para fenotipagem mais aprofundada e caracterização do efeito potencial da variante de DNA de interesse na biologia de sistemas humanos. Em alguns casos, os membros da família do probando também podem ser convidados a participar desses estudos G2P para caracterizar ainda mais o significado biológico dessas variantes de DNA funcionais putativas de interesse.

As variáveis ​​de desfecho primário envolvem fenótipos de DCV bem estabelecidos: 1) fatores de risco de DCV (por exemplo, hipertensão, dislipidemia), 2) marcadores de DCV pré-clínica (i.e. calcificação da artéria coronária, carga de placa coronária por angiografia por TC cardíaca (CTA), carga de placa carotídea por ultrassom 3D, disfunção vascular, microalbuminúria, proteína C-reativa, níveis de vitamina D). O protocolo avaliará as exposições associadas a DCV e covariáveis ​​relevantes, incluindo: 1) determinantes sociais (por exemplo, status socioeconômico (SES), estresse percebido, discriminação e depressão); 2) fatores ambientais, como características da vizinhança (características geoespaciais de estilos de vida saudáveis ​​[por exemplo, caminhabilidade]) e 3) fatores comportamentais (ex. alimentação, atividade física). O protocolo de visita de retorno de chamada G2P envolverá medidas adicionais de fenotipagem aprofundada que incluem: 1) fenotipagem de células imunes periféricas (por exemplo, células T, subconjuntos de monócitos); 2) RNAseq de células sanguíneas/imunes; 3) geração de linha celular iPSC (endotelial; células musculares lisas vasculares) e análise da biologia dos sistemas celulares cardiovasculares; 4) análise do proteoma HDL, 5) FDG PET/CT e/ou PET/MRI (inflamação vascular) 6) ecocardiografia, 7) sequenciamento de bissulfito para identificar locais de metilação do DNA e 8) imunoprecipitação da cromatina seguida de sequenciamento (Chip-Seq ) para identificar locais de modificação de histonas. Prevê-se que essa análise multidimensional e multidimensional das características genômicas e fenotípicas da AA avance nossa compreensão dos determinantes biossociais da variância intragrupo e do aumento da carga geral de DCV observada entre AA.