アフリカ系アメリカ人研究における心血管疾患のゲノミクス、環境要因および社会的決定要因 (GENE-FORECAST)

私たちの目的は、遺伝子予測内のアフリカ系アメリカ人における祖先関連のゲノム変異の生物学的重要性を定義するためのコミュニティベースのコホートと新しいゲノム科学リソースを開発することです：アフリカ系アメリカ人におけるゲノミクス、環境要因、および心血管疾患の社会的決定要因勉強。 このリソースにより、私たちのチームは、心血管疾患 (CVD) の負担における人種の祖先の違いが、アフリカ系アメリカ人 (AA) の特徴的なゲノム変異と社会的エクスポソームとの間の独特の相互作用の影響を反映しているという作業仮説を検証することができます。 AA における CVD の病因に影響を与える決定要因と環境要因。 具体的な目的は次のとおりです。

AIM I. 一般的または祖先に関連する DNA バリアントと CVD リスク要因 (例: 高血圧）および表現型（例： アフリカ系アメリカ人（AA）の冠動脈石灰化）。

目的Ⅱ。 AA における健康行動または社会環境要因と CVD リスク要因および表現型との関連を調べること。

この研究は、約 1800 人の自己識別された米国生まれのアフリカ系アメリカ人 (AA) の男性と女性 (21 歳から-65) は、今後 5 ～ 6 年間で、ワシントン DC、モンゴメリー郡 (MC)、およびプリンス ジョージ郡 (PG) 地域から NIH 臨床センターに採用される予定です。 最初の参加者募集戦略には 2 つのアプローチが含まれていました。研究グループ [SRG]); 2) マーケティングを活用し、地域のコミュニティベースのリーダー、組織、および信仰に基づく機関の関与により、臨床センターへの参加者を募集するコミュニティアウトリーチの取り組み。 私たちはもはや SRG との契約を行っていませんが、コミュニティへのアウトリーチとクリニカル センターへの募集のためのマーケティングに重点を置いています。 SRG との契約は、コミュニティへのアウトリーチと比較して臨床センターへの募集の収量が低いため、プロトコルの最初の 2 年後に終了しました。

AA の間で CVD の負荷が高いことを考えると、このアプローチでは、正常な個人のサンプルだけでなく、CVD の最終的な臨床徴候や症状の素因となる肥満や高血圧などの CVD リスク要因を持つ AA の高い割合が得られます (例: 心臓発作および脳卒中)。 以前の疫学研究に基づいて、このプロトコルの参加者確認アプローチとターゲット人口統計プロファイル。臨床的に明らかな CVD (狭心症、心臓発作または脳卒中の病歴) の有病率は、サンプルの 10 ～ 15% 未満であると予想されます。 すべての参加者は、臨床センターで以下を含む広範な評価を受けます。 人体測定、血圧)、臨床検査 (例: 脂質レベル、腎機能）、社会的決定要因のプロファイル（例： 社会経済的地位（SES）、知覚されたストレス、差別、うつ病、知覚された近所の特徴）、ディープシーケンシングに基づくオミクス分析のための血液/尿採取（例： 全エクソーム配列決定、および RNA-Seq)、ならびに CVD または CVD 表現型の病理生物学的プロセスの前臨床バイオマーカーのテスト (例: 冠動脈石灰化、微量アルブミン尿、白血球テロメア、または血管機能不全)。 これらのディープシーケンシングの取り組みにより、CVD表現型に関連する新しい祖先関連のDNAバリアントが得られると予想されます。しかし、CVD における人種格差の解明における生物学的意義は不明です。 したがって、私たちのプロトコルには、遺伝子型に基づいてコホートのサブセットを再接続する遺伝子型から表現型 (G2P) コンポーネントも含まれています (例: APOL1 慢性腎臓病リスク対立遺伝子) を呼び出して、より詳細な表現型解析と、対象の DNA バリアントが人間のシステム生物学に与える潜在的な影響の特徴付けを行います。 場合によっては、発端者の家族もこれらの G2P 研究に参加するよう招待され、これらの推定機能的 DNA バリアントの生物学的重要性をさらに特徴付けることができます。

主な転帰変数には、十分に確立された CVD 表現型が含まれます。1) CVD リスク要因 (例: 高血圧、脂質異常症)、2) 前臨床 CVD のマーカー (すなわち 冠動脈石灰化、心臓 CT アンギオグラフィー (CTA) による冠動脈プラーク負荷、3D 超音波による頸動脈プラーク負荷、血管機能障害、微量アルブミン尿、C 反応性タンパク質、ビタミン D レベル)。 プロトコルは、CVD に関連する曝露と、以下を含む関連する共変量を評価します。 社会経済的地位（SES）、知覚されたストレス、差別、およびうつ病）; 2) 近隣特性などの環境要因 (健康的なライフスタイルの地理空間的特徴 [例: 歩きやすさ]) および 3) 行動要因 (例: 食事、身体活動）。 G2P コールバック訪問プロトコルには、以下を含む詳細な表現型の追加測定が含まれます。1) 末梢免疫細胞の表現型 (例: T 細胞、単球サブセット); 2) 血液/免疫細胞 RNAseq; 3) iPSC 細胞株の生成 (内皮細胞; 血管平滑筋細胞) および心血管細胞システム生物学の分析; 4) HDL プロテオーム解析、5) FDG PET/CT および/または PET/MRI スキャン (血管炎症) 6) 心エコー検査、7) DNA メチル化部位を特定するためのバイサルファイト シーケンス、および 8) クロマチン免疫沈降とそれに続くシーケンス (Chip-Seq) ) ヒストン修飾の部位を特定するため。 AAのゲノムおよび表現型の特徴に関するこのマルチレベル、多次元分析により、グループ内分散の生物社会的決定要因と、AAで観察されるCVDの全体的な負担の増加についての理解が深まると予想されます。