Genomica, omgevingsfactoren en sociale determinanten van hart- en vaatziekten in Afro-Amerikaans onderzoek (GENE-FORECAST)

Ons doel is het ontwikkelen van een gemeenschapsgebaseerd cohort en een nieuwe genomische wetenschappelijke bron voor het definiëren van de biologische betekenis van vooroudergerelateerde genomische variatie bij Afro-Amerikanen binnen de GENE-FORECAST: GEnomics, Environmental Factors and the Social DEterminants of Cardiovascular Disease in Afro-Amerikanen. Studie. Deze bron stelt ons team in staat om de werkhypothese te testen dat verschillen in ras-voorouders in de last van hart- en vaatziekten (CVD) de invloed weerspiegelen van een uniek samenspel tussen de duidelijke genomische variatie die kenmerkend is voor Afro-Amerikanen (AA) en het blootleggen van sociale determinanten en omgevingsfactoren die de pathogenese van CVD in AA beïnvloeden. De specifieke doelen zijn:

DOEL I. Het onderzoeken van de verbanden tussen gemeenschappelijke of voorouder-gerelateerde DNA-varianten en CVD-risicofactoren (bijv. hypertensie) en fenotypes (bijv. verkalking van de kransslagader) bij Afro-Amerikanen (AA).

DOEL II. De associaties tussen gezondheidsgedrag of sociale omgevingsfactoren en CVD-risicofactoren en fenotypes bij AA onderzoeken.

De studie is ontworpen om een ​​cohort te creëren dat vatbaar is voor geneste case-control analyses op basis van een gemeenschapsgebaseerd steekproefkader met een beoogde grootte van ongeveer 1800 zelf-geïdentificeerde, in de VS geboren, Afro-Amerikaanse (AA) mannen en vrouwen (leeftijd 21 -65) om in de komende 5-6 jaar te worden gerekruteerd uit de grootstedelijke gebieden Washington DC, Montgomery County (MC) en Prince George's County (PG) om te worden gerekruteerd voor het NIH Clinical Center. De initiële wervingsstrategie voor deelnemers omvatte twee benaderingen: 1) een willekeurig cijferige telefonische screeningsenquête gericht op studie-geschikte AA die zal worden goedgekeurd en uitgenodigd voor een evaluatiebezoek in het NIH Clinical Center dat we hebben gecontracteerd met een gevestigde onderzoeksgroep (Southern Onderzoeksgroep [SRG]); en 2) een gemeenschapsinspanning om deelnemers voor het Klinisch Centrum te werven door gebruik te maken van marketing en de betrokkenheid van gemeenschapsleiders, organisaties en op geloof gebaseerde instellingen in het gebied. We hebben niet langer een contract met SRG, maar richten ons eerder op gemeenschapsbereik en marketing voor werving voor het Klinisch Centrum. Het contract met SRG werd na de eerste twee jaar van het protocol beëindigd vanwege het lage rendement van de werving voor het Klinisch Centrum in vergelijking met het bereik van de gemeenschap.

Gezien de hoge last van hart- en vaatziekten onder AA, zal deze aanpak een steekproef opleveren met normale personen en een groot deel van de AA met risicofactoren voor hart- en vaatziekten, zoals obesitas en hypertensie, die predisponeren voor de uiteindelijke klinische tekenen en symptomen van hart- en vaatziekten (bijv. hartaanval en beroerte). Gebaseerd op eerdere epidemiologische studies, de benadering van het vaststellen van deelnemers in dit protocol en het demografische doelprofiel; verwacht wordt dat de prevalentie van klinisch manifeste CVD (voorgeschiedenis van angina, hartaanval of beroerte) minder dan 10-15% van de steekproef zal zijn. Alle deelnemers ondergaan een uitgebreide evaluatie in het Klinisch Centrum, waaronder: medische evaluatie (bijv. antropometrie, bloeddruk), laboratoriumtesten (bijv. lipideniveaus, nierfunctie), profielen van sociale determinanten (bijv. sociaaleconomische status (SES), ervaren stress, discriminatie, depressie, waargenomen buurtkenmerken), bloed-/urineverzameling voor op deep-sequencing gebaseerde omische analyses (bijv. hele exome-sequencing en RNA-Seq), evenals testen op preklinische biomarkers van de pathobiologische processen van CVD of CVD-fenotypes (bijv. verkalking van de kransslagader, microalbuminurie, leukocyttelomeren of vasculaire disfunctie). Verwacht wordt dat deze diepgaande sequencing-inspanningen nieuwe voorouder-gerelateerde DNA-varianten zullen opleveren die geassocieerd zijn met de CVD-fenotypes; maar met een onduidelijke biologische betekenis bij het ophelderen van raciale verschillen in CVD. Dienovereenkomstig bevat ons protocol ook een genotype-naar-fenotype (G2P)-component die opnieuw contact maakt met subsets van het cohort op basis van hun genotype (bijv. APOL1 risico-allelen voor chronische nierziekte) voor een terugbelbezoek voor meer diepgaande fenotypering en karakterisering van het potentiële effect van de DNA-variant van belang op de menselijke systeembiologie. In sommige gevallen kunnen familieleden van de proband ook worden uitgenodigd om deel te nemen aan deze G2P-onderzoeken om de biologische betekenis van deze vermoedelijke functionele DNA-varianten van belang verder te karakteriseren.

De primaire uitkomstvariabelen hebben betrekking op gevestigde CVD-fenotypes: 1) CVD-risicofactoren (bijv. hypertensie, dyslipidemie), 2) markers van preklinische HVZ (d.w.z. kransslagaderverkalking, coronaire plaquebelasting door cardiale CT-angiografie (CTA), halsslagaderplaquebelasting door 3D-echografie, vasculaire disfunctie, microalbuminurie, C-reactief proteïne, vitamine D-spiegels). Het protocol beoordeelt blootstellingen geassocieerd met HVZ en relevante covariaten, waaronder: 1) sociale determinanten (bijv. sociaaleconomische status (SES), ervaren stress, discriminatie en depressie); 2) omgevingsfactoren zoals buurtkenmerken (geospatiale kenmerken van een gezonde levensstijl [bijv. beloopbaarheid]) en 3) gedragsfactoren (bijv. voeding, lichaamsbeweging). Het G2P callback-bezoekprotocol omvat aanvullende maatregelen van diepgaande fenotypering, waaronder: 1) fenotypering van perifere immuuncellen (bijv. T-cel, subgroepen van monocyten); 2) RNAseq van bloed/immuuncel; 3) het genereren van iPSC-cellijnen (endotheliaal; vasculaire gladde spiercellen) en analyse van de biologie van cardiovasculaire celsystemen; 4) HDL-proteoomanalyse, 5) FDG PET/CT- en/of PET/MRI-scan (vasculaire ontsteking) 6) echocardiografie, 7) bisulfietsequencing voor het identificeren van plaatsen van DNA-methylatie, en 8) chromatine-immunoprecipitatie gevolgd door sequencing (Chip-Seq ) voor het identificeren van sites van histon-modificatie. Verwacht wordt dat deze multi-level, multi-dimensionale analyse van genomische en fenotypische kenmerken van AA ons begrip van de bio-sociale determinanten van de intragroepsvariantie en de verhoogde algehele last van HVZ waargenomen bij AA zal vergroten.