Genomikk, miljøfaktorer og sosiale determinanter for kardiovaskulær sykdom i studie av afroamerikanere (GENE-PROGNOSE)

Vårt mål er å utvikle en fellesskapsbasert kohort og ny genomisk vitenskapsressurs for å definere den biologiske betydningen av forfedresrelatert genomisk variasjon hos afroamerikanere innenfor GENE-FORECAST:GENomics, Environmental FactORs and the Social Determinants of Cardiovascular Disease in African Americans Studere. Denne ressursen vil gjøre teamet vårt i stand til å teste arbeidshypotesen om at rase-forfedreforskjeller i byrden av kardiovaskulær sykdom (CVD) gjenspeiler påvirkningen av et unikt samspill mellom den distinkte genomiske variasjonen som er karakteristisk for afroamerikanere (AA) og eksponeringen for sosial determinanter og miljøfaktorer som påvirker patogenesen av CVD i AA. De spesifikke målene er:

MÅL I. Å undersøke assosiasjonene mellom vanlige eller herrelaterte DNA-varianter og CVD-risikofaktorer (f.eks. hypertensjon) og fenotyper (f.eks. koronararterieforkalkning) hos afroamerikanere (AA).

MÅL II. For å undersøke assosiasjonene mellom helseatferd eller sosiale miljøfaktorer og CVD risikofaktorer og fenotyper i AA.

Studien er designet for å lage en kohort som er mottakelig for nestede kasuskontrollanalyser basert på en fellesskapsbasert prøvetakingsramme med en målstørrelse på omtrent 1800 selvidentifiserte, amerikanskfødte, afroamerikanske (AA) menn og kvinner (21 år) -65) som skal rekrutteres i løpet av de neste 5-6 årene fra storbyområdene Washington DC, Montgomery County (MC) og Prince George's County (PG) for å bli rekruttert til NIH Clinical Center. Den første rekrutteringsstrategien for deltakere involverte to tilnærminger: 1) en tilfeldig-sifret telefonscreeningsundersøkelse rettet mot studiekvalifisert AA som vil bli godkjent og invitert til et evalueringsbesøk i NIH Clinical Center som vi har inngått kontrakt med en veletablert undersøkelsesgruppe (Southern). forskningsgruppe [SRG]); og 2) en oppsøkende innsats for å rekruttere deltakere til det kliniske senteret ved å utnytte markedsføring og engasjementet til lokalsamfunnsbaserte ledere, organisasjoner og trosbaserte institusjoner i området. Vi inngår ikke lenger kontrakter med SRG, men fokuserer heller på samfunnsoppsøking og markedsføring for rekruttering til det kliniske senteret. Kontrakten med SRG ble avsluttet etter de to første årene av protokollen på grunn av lavt utbytte av rekruttering til det kliniske senteret sammenlignet med samfunnsoppsøking.

Gitt den høye byrden av CVD blant AA, vil denne tilnærmingen gi en prøve med normale individer, så vel som en høy andel av AA med CVD risikofaktorer som fedme og hypertensjon som disponerer for eventuelle kliniske tegn og symptomer på CVD (f. hjerteinfarkt og hjerneslag). Basert på tidligere epidemiologiske studier, denne protokollens tilnærming til deltakerkonstatering og den demografiske målprofilen; det er forventet at prevalensen av klinisk manifest CVD (historie med angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag) vil være mindre enn 10-15 % av prøven. Alle deltakere vil gjennomgå omfattende evaluering i det kliniske senteret som inkluderer: medisinsk evaluering (f.eks. antropometri, blodtrykk), laboratorietester (f.eks. lipidnivåer, nyrefunksjon), profiler for sosiale determinanter (f.eks. sosioøkonomisk status (SES), opplevd stress, diskriminering, depresjon, opplevde nabolagskarakteristikker), blod/urininnsamling for dypsekvensbaserte omiske analyser (f.eks. hel eksomsekvensering og RNA-Seq), samt testing for prekliniske, biomarkører av de patobiologiske prosessene til CVD- eller CVD-fenotyper (f.eks. koronararterieforkalkning, mikroalbuminuri, leukocyttelomerer eller vaskulær dysfunksjon). Det er forventet at disse dypsekvenseringsarbeidene vil gi nye aner relaterte DNA-varianter assosiert med CVD-fenotypene; men med uklar biologisk betydning for å belyse raseforskjeller i CVD. Følgelig inkluderer protokollen vår også en genotype-til-fenotype (G2P) komponent som kontakter undergrupper av kohorten på nytt basert på deres genotype (f. APOL1 kronisk nyresykdom risikoalleler) for et tilbakeringsbesøk for mer dyptgående fenotyping og karakterisering av den potensielle effekten av DNA-varianten av interesse på menneskelig systembiologi. I noen tilfeller kan familiemedlemmer til probandet også bli invitert til å delta i disse G2P-studiene for ytterligere å karakterisere den biologiske betydningen av disse antatte funksjonelle DNA-variantene av interesse.

De primære utfallsvariablene involverer veletablerte CVD-fenotyper: 1) CVD-risikofaktorer (f. hypertensjon, dyslipidemi), 2) markører for preklinisk CVD (dvs. koronararterieforkalkning, koronar plakkbelastning ved hjerte-CT-angiografi (CTA), carotisplakkbelastning ved 3D-ultralyd, vaskulær dysfunksjon, mikroalbuminuri, C-reaktivt protein, vitamin D-nivåer). Protokollen vil vurdere eksponeringer assosiert med CVD og relevante kovariater, inkludert: 1) sosiale determinanter (f.eks. sosioøkonomisk status (SES), opplevd stress, diskriminering og depresjon); 2) miljøfaktorer som nabolagskarakteristikker (geospatiale trekk ved sunn livsstil [f.eks. gangbarhet]) og 3) atferdsfaktorer (f.eks. kosthold, fysisk aktivitet). G2P-tilbakeringsbesøksprotokollen vil innebære ytterligere tiltak for dyptgående fenotyping som inkluderer: 1) perifer immuncelle-fenotyping (f.eks. T-celle, monocyttundergrupper); 2) blod/immuncelle RNAseq; 3) generering av iPSC-cellelinje (endotel; vaskulære glatte muskelceller) og analyse av kardiovaskulær cellesystembiologi; 4) HDL-proteomanalyse, 5) FDG PET/CT og/eller PET/MRI-skanning (vaskulær betennelse) 6) ekkokardiografi, 7) bisulfittsekvensering for å identifisere steder for DNA-metylering, og 8) kromatinimmunutfelling etterfulgt av sekvensering (Chip-Seq) ) for å identifisere steder med histonmodifikasjon. Det er forventet at denne multi-nivå, flerdimensjonale analysen av genomiske og fenotypiske egenskaper ved AA vil fremme vår forståelse av de biososiale determinantene for intragruppevariansen og den økte totale belastningen av CVD observert blant AA.