Genomics, Environmental Factors and Social Determinants of Cardiovascular Disease in African-Americans Study (GENE- FORECAST)

Vores mål er at udvikle en samfundsbaseret kohorte og ny genomisk videnskabsressource til at definere den biologiske betydning af herkomst-relateret genomisk variation hos afroamerikanere inden for GENE-FORECAST:GENomics, Environmental FactORs and the Social Determinants of Cardiovascular Disease in African Americans Undersøgelse. Denne ressource vil sætte vores team i stand til at teste arbejdshypotesen om, at race-herkomstforskelle i byrden af ​​hjertekarsygdomme (CVD) afspejler indflydelsen af ​​et unikt samspil mellem den distinkte genomiske variation, der er karakteristisk for afroamerikanere (AA) og eksponeringen af ​​social determinanter og miljøfaktorer, der påvirker patogenesen af ​​CVD i AA. De specifikke mål er:

MÅL I. At undersøge sammenhængene mellem almindelige eller herkomstrelaterede DNA-varianter og CVD-risikofaktorer (f.eks. hypertension) og fænotyper (f.eks. koronararterieforkalkning) hos afroamerikanere (AA).

MÅL II. At undersøge sammenhænge mellem sundhedsadfærd eller social-miljømæssige faktorer og CVD risikofaktorer og fænotyper i AA.

Undersøgelsen er designet til at skabe en kohorte, der er modtagelig for indlejrede case-kontrolanalyser baseret på en fællesskabsbaseret stikprøveramme med en målstørrelse på cirka 1800 selvidentificerede, amerikanskfødte, afroamerikanske (AA) mænd og kvinder (21 år) -65) skal rekrutteres i løbet af de næste 5-6 år fra storbyområderne Washington DC, Montgomery County (MC) og Prince George's County (PG) for at blive rekrutteret til NIH Clinical Center. Den indledende rekrutteringsstrategi for deltagere involverede to tilgange: 1) en tilfældig-cifret telefonscreeningsundersøgelse rettet mod undersøgelsesberettiget AA, som vil blive godkendt og inviteret til et evalueringsbesøg i NIH Clinical Center, som vi har indgået kontrakt med en veletableret undersøgelsesgruppe (Southern). forskningsgruppe [SRG]); og 2) en opsøgende indsats for at rekruttere deltagere til det kliniske center ved at udnytte markedsføring og engagement fra lokalsamfundsbaserede ledere, organisationer og trosbaserede institutioner i området. Vi indgår ikke længere kontrakter med SRG, men fokuserer snarere på community outreach og markedsføring til rekruttering til det kliniske center. Kontrakten med SRG blev opsagt efter de første to år af protokollen på grund af lavt udbytte af rekruttering til det kliniske center sammenlignet med samfundsopsøgende arbejde.

I betragtning af den høje byrde af CVD blandt AA, vil denne tilgang give en prøve med normale individer såvel som en høj andel af AA med CVD risikofaktorer såsom fedme og hypertension, der disponerer for de eventuelle kliniske tegn og symptomer på CVD (f. hjerteanfald og slagtilfælde). Baseret på tidligere epidemiologiske undersøgelser, denne protokols tilgang til deltagerkonstatering og den demografiske målprofil; det forventes, at prævalensen af ​​klinisk manifest CVD (historie med angina, hjerteanfald eller slagtilfælde) vil være mindre end 10-15 % af prøven. Alle deltagere vil gennemgå omfattende evaluering i det kliniske center, der inkluderer: medicinsk evaluering (f.eks. antropometri, blodtryk), laboratorieundersøgelser (f.eks. lipidniveauer, nyrefunktion), sociale determinantprofiler (f.eks. socioøkonomisk status (SES), oplevet stress, diskrimination, depression, opfattede naboskabskarakteristika), blod/urinopsamling til dyb-sekventeringsbaserede omiske analyser (f.eks. hel exome-sekventering og RNA-Seq), samt test for prækliniske, biomarkører af de patobiologiske processer af CVD eller CVD fænotyper (f.eks. koronararterieforkalkning, mikroalbuminuri, leukocyttelomerer eller vaskulær dysfunktion). Det forventes, at disse dybe sekventeringsbestræbelser vil give nye herkomstrelaterede DNA-varianter forbundet med CVD-fænotyperne; dog med uklar biologisk betydning for at belyse raceforskelle i CVD. Derfor inkluderer vores protokol også en genotype-til-fænotype (G2P) komponent, der genkontakter undergrupper af kohorten baseret på deres genotype (f. APOL1 kronisk nyresygdom risikoalleler) for et call-back besøg for mere dybdegående fænotypning og karakterisering af den potentielle effekt af DNA-varianten af ​​interesse på menneskelig systembiologi. I nogle tilfælde kan familiemedlemmer til probandet også inviteres til at deltage i disse G2P-undersøgelser for yderligere at karakterisere den biologiske betydning af disse formodede funktionelle DNA-varianter af interesse.

De primære udfaldsvariable involverer veletablerede CVD-fænotyper: 1) CVD-risikofaktorer (f.eks. hypertension, dyslipidæmi), 2) markører for præklinisk CVD (dvs. kranspulsåreforkalkning, koronar plaquebyrde ved hjerte-CT angiografi (CTA), carotis plaquebyrde ved 3D ultralyd, vaskulær dysfunktion, mikroalbuminuri, C-reaktivt protein, D-vitamin niveauer). Protokollen vil vurdere eksponeringer forbundet med CVD og relevante kovariater, herunder: 1) sociale determinanter (f.eks. socioøkonomisk status (SES), oplevet stress, diskrimination og depression); 2) miljøfaktorer såsom nabolagskarakteristika (geospatiale træk ved sund livsstil [f.eks. gangbarhed]) og 3) adfærdsfaktorer (f.eks. kost, fysisk aktivitet). G2P-tilbagekaldsbesøgsprotokollen vil involvere yderligere mål for dybdegående fænotypning, der inkluderer: 1) fænotypning af perifere immunceller (f.eks. T-celle, monocytundermængder); 2) blod/immuncelle-RNAseq; 3) iPSC-cellelinjegenerering (endotel; vaskulære glatte muskelceller) og analyse af kardiovaskulære cellesystemers biologi; 4) HDL-proteomanalyse, 5) FDG PET/CT og/eller PET/MRI-scanning (vaskulær inflammation) 6) ekkokardiografi, 7) bisulfit-sekventering til identifikation af steder for DNA-methylering og 8) kromatin-immunpræcipitation efterfulgt af sekventering (Chip-Seq). ) til at identificere steder med histonmodifikation. Det forventes, at denne multi-niveau, multi-dimensionelle analyse af genomiske og fænotypiske karakteristika af AA vil fremme vores forståelse af de bio-sociale determinanter af intragruppe varians og den øgede samlede byrde af CVD observeret blandt AA.