Genomiikka, ympäristötekijät ja sydän- ja verisuonitautien sosiaaliset tekijät afroamerikkalaistutkimuksessa (GENE-FORECAST)

Tavoitteenamme on kehittää yhteisöpohjainen kohortti ja uusi genomitieteellinen resurssi afrikkalaisamerikkalaisten sukujuuriin liittyvän genomisen variaation biologisen merkityksen määrittämiseksi GENE-FORECAST:GENOMICS, Environmental FactORs and Social Determinants of Cardiovascular Disease in African Americans puitteissa. Opiskelu. Tämä resurssi antaa tiimillemme mahdollisuuden testata työhypoteesia, jonka mukaan rotujen ja esi-isien väliset erot sydän- ja verisuonitautien (CVD) rasituksessa heijastavat ainutlaatuisen vuorovaikutuksen vaikutusta afroamerikkalaisille (AA) ominaisen genomisen vaihtelun ja sosiaalisten tekijöiden paljastamisen välillä. determinantit ja ympäristötekijät, jotka vaikuttavat sydän- ja verisuonitautien patogeneesiin AA:ssa. Erityistavoitteet ovat:

TAVOITE I. Tutkia yleisten tai sukujuuriin liittyvien DNA-varianttien ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden välisiä yhteyksiä (esim. verenpainetauti) ja fenotyypit (esim. sepelvaltimon kalkkiutuminen) afroamerikkalaisilla (AA).

TAVOITE II. Tutkia terveyskäyttäytymisen tai sosiaalisten ympäristötekijöiden ja sydän- ja verisuonitautien riskitekijöiden ja fenotyyppien välisiä yhteyksiä AA:ssa.

Tutkimus on suunniteltu luomaan kohortti, joka soveltuu sisäkkäisiin tapauskontrollianalyyseihin, jotka perustuvat yhteisöön perustuvaan otantakehykseen ja jonka tavoitekoko on noin 1 800 itsetunnistettua, Yhdysvalloissa syntynyttä, afroamerikkalaista (AA) miestä ja naista (ikä 21 vuotta). -65) rekrytoidaan seuraavien 5-6 vuoden aikana pääkaupunkiseudulta Washington DC, Montgomery County (MC) ja Prince George s County (PG) NIH Clinical Centeriin. Alkuperäinen osallistujien rekrytointistrategia sisälsi kaksi lähestymistapaa: 1) satunnaisnumeroinen puhelinseulontakysely, joka kohdistui tutkimuskelpoiseen AA:han, joka hyväksytään ja kutsutaan arviointikäynnille NIH Clinical Centerissä, jonka teimme sopimuksen vakiintuneen tutkimusryhmän kanssa (eteläinen). tutkimusryhmä [SRG]); ja 2) yhteisöllinen pyrkimys rekrytoida osallistujia kliiniseen keskukseen hyödyntämällä markkinointia ja paikallisten johtajien, järjestöjen ja uskoon perustuvien instituutioiden sitoutumista alueella. Emme enää tee sopimuksia SRG:n kanssa, vaan keskitymme pikemminkin yhteisön tavoittamiseen ja markkinointiin rekrytointia varten kliiniseen keskukseen. Sopimus SRG:n kanssa irtisanottiin protokollan kahden ensimmäisen vuoden jälkeen, koska kliinisen keskuksen rekrytointiprosentti oli alhainen verrattuna yhteisön tavoittamiseen.

Ottaen huomioon sydän- ja verisuonitautien suuren taakan AA:n keskuudessa, tämä lähestymistapa tuottaa näytteen normaaleista yksilöistä sekä suuren osuuden AA:sta, joilla on sydän- ja verisuonitautien riskitekijöitä, kuten liikalihavuus ja verenpaine, jotka altistavat mahdollisille CVD:n kliinisille oireille ja oireille (esim. sydänkohtaus ja aivohalvaus). Aiempien epidemiologisten tutkimusten, tämän protokollan osallistujien varmistusmenetelmän ja kohdedemografisen profiilin perusteella; kliinisesti ilmeisen sydän- ja verisuonitautien (angina pectoris, sydänkohtaus tai aivohalvaus) esiintyvyyden odotetaan olevan alle 10-15 % näytteestä. Kaikki osallistujat käyvät läpi laajan arvioinnin Kliinisessä keskuksessa, joka sisältää: lääketieteellisen arvioinnin (esim. antropometria, verenpaine), laboratoriokokeet (esim. lipiditasot, munuaisten toiminta), sosiaalisten tekijöiden profiilit (esim. sosioekonominen asema (SES), koettu stressi, syrjintä, masennus, koetut naapuruston ominaisuudet), veren/virtsan kerääminen syvään sekvensointiin perustuvia omillisia analyysejä varten (esim. koko eksomin sekvensointi ja RNA-Seq), sekä CVD:n tai CVD-fenotyyppien patobiologisten prosessien prekliiniset biomarkkerit (esim. sepelvaltimon kalkkiutuminen, mikroalbuminuria, leukosyyttitelomeerit tai verisuonten toimintahäiriö). On odotettavissa, että nämä syvät sekvensointiyritykset tuottavat uusia CVD-fenotyyppeihin liittyviä syntyperään liittyviä DNA-variantteja; mutta jolla on epäselvä biologinen merkitys CVD:n rodullisten erojen selvittämisessä. Näin ollen protokollamme sisältää myös Genotype-to-Phenotype (G2P) -komponentin, joka ottaa uudelleen yhteyttä kohortin osajoukkoon niiden genotyypin perusteella (esim. APOL1:n kroonisen munuaissairauden riskialleelit) takaisinsoittokäynnille syvempään fenotyypitykseen ja kiinnostavan DNA-variantin mahdollisen vaikutuksen karakterisointiin ihmisen systeemibiologiaan. Joissakin tapauksissa koettimen perheenjäseniä voidaan myös kutsua osallistumaan näihin G2P-tutkimuksiin näiden kiinnostavien oletettujen funktionaalisten DNA-varianttien biologisen merkityksen lisäämiseksi.

Ensisijaiset tulosmuuttujat sisältävät vakiintuneita CVD-fenotyyppejä: 1) CVD-riskitekijät (esim. verenpainetauti, dyslipidemia), 2) prekliinisen sydän- ja verisuonitautien merkkiaineet (ts. sepelvaltimon kalkkiutuminen, sepelvaltimoplakkikuormitus sydämen CT-angiografialla (CTA), kaulavaltimon plakkitaakka 3D-ultraäänellä, verisuonten toimintahäiriö, mikroalbuminuria, C-reaktiivinen proteiini, D-vitamiinitasot). Protokolla arvioi sydän- ja verisuonitautiin liittyviä altistuksia ja asiaankuuluvia yhteismuuttujia, mukaan lukien: 1) sosiaaliset tekijät (esim. sosioekonominen asema (SES), koettu stressi, syrjintä ja masennus); 2) ympäristötekijät, kuten naapuruston ominaisuudet (terveellisten elämäntapojen geospatiaaliset piirteet [esim. kävelykyky]) ja 3) käyttäytymistekijät (esim. ruokavalio, fyysinen aktiivisuus). G2P-takaisinsoittoprotokolla sisältää lisätoimenpiteitä syvälliseen fenotyypitykseen, jotka sisältävät: 1) perifeeristen immuunisolujen fenotyypin määrityksen (esim. T-solu, monosyyttialajoukot); 2) veri/immuunisolu-RNAseq; 3) iPSC-solulinjan generointi (endoteliaaliset; verisuonten sileät lihassolut) ja kardiovaskulaaristen solujärjestelmien biologian analyysi; 4) HDL-proteomianalyysi, 5) FDG PET/CT ja/tai PET/MRI (verisuonitulehdus) 6) kaikukardiografia, 7) bisulfiittisekvensointi DNA:n metylaatiokohtien tunnistamiseksi ja 8) kromatiini-immunosaostus, jota seuraa sekvensointi (Chip-Seq) ) histonimuunnoskohtien tunnistamiseksi. On odotettavissa, että tämä monitasoinen, moniulotteinen analyysi AA:n genomista ja fenotyyppisistä ominaisuuksista edistää ymmärrystämme ryhmän sisäisen varianssin biososiaalisista determinanteista ja AA:n keskuudessa havaitusta lisääntyneestä CVD-taakasta.