Genomica, fattori ambientali e determinanti sociali delle malattie cardiovascolari nello studio degli afroamericani (GENE-FORECAST)

Il nostro obiettivo è sviluppare una coorte basata sulla comunità e una nuova risorsa scientifica genomica per definire il significato biologico della variazione genomica correlata all'ascendenza negli afroamericani all'interno del GENE-FORECAST:GENomics, Environmental FactORs and the Social DEterminants of Cardiovascular Disease in African Americans Studia. Questa risorsa consentirà al nostro team di testare l'ipotesi di lavoro secondo cui le differenze di discendenza razziale nel carico di malattie cardiovascolari (CVD) riflettono l'influenza di un'interazione unica tra la distinta variazione genomica caratteristica degli afroamericani (AA) e l'esposoma del sociale determinanti e fattori ambientali che influenzano la patogenesi della CVD nell'AA. Le finalità specifiche sono:

SCOPO I. Esaminare le associazioni tra varianti del DNA comuni o correlate alla discendenza e fattori di rischio CVD (ad es. ipertensione) e fenotipi (ad es. calcificazione dell'arteria coronaria) negli afroamericani (AA).

OBIETTIVO II. Esaminare le associazioni tra comportamenti di salute o fattori socio-ambientali e fattori di rischio CVD e fenotipi nell'AA.

Lo studio è progettato per creare una coorte suscettibile di analisi caso-controllo nidificate basate su un quadro di campionamento basato sulla comunità con una dimensione target di circa 1800 uomini e donne autoidentificati, nati negli Stati Uniti, afroamericani (AA) (età 21 -65) da reclutare nei prossimi 5-6 anni dalle aree metropolitane di Washington DC, Montgomery County (MC) e Prince George's County (PG) da reclutare presso il NIH Clinical Center. La strategia iniziale di reclutamento dei partecipanti prevedeva due approcci: 1) un sondaggio di screening telefonico a cifre casuali mirato ad AA ammissibili allo studio che sarà acconsentito e invitato a una visita di valutazione nel Centro clinico NIH che abbiamo stipulato con un gruppo di indagine ben consolidato (Southern Gruppo di Ricerca [SRG]); e 2) uno sforzo di sensibilizzazione della comunità per reclutare partecipanti nel Centro clinico sfruttando il marketing e l'impegno di leader, organizzazioni e istituzioni religiose della zona. Non stiamo più stipulando contratti con SRG, ma ci concentriamo piuttosto sulla sensibilizzazione della comunità e sul marketing per il reclutamento al Centro clinico. Il contratto con SRG è stato risolto dopo i primi due anni di protocollo a causa della bassa resa del reclutamento al Centro Clinico rispetto al coinvolgimento della comunità.

Dato l'elevato carico di CVD tra gli AA, questo approccio produrrà un campione con individui normali e un'alta percentuale di AA con fattori di rischio CVD come obesità e ipertensione che predispongono agli eventuali segni e sintomi clinici di CVD (ad es. infarto e ictus). Basato su precedenti studi epidemiologici, sull'approccio di accertamento dei partecipanti di questo protocollo e sul profilo demografico target; si prevede che la prevalenza di CVD clinicamente manifesta (storia di angina, infarto o ictus) sarà inferiore al 10-15% del campione. Tutti i partecipanti saranno sottoposti a un'ampia valutazione nel Centro clinico che include: valutazione medica (ad es. antropometria, pressione arteriosa), esami di laboratorio (es. livelli lipidici, funzionalità renale), profili dei determinanti sociali (es. stato socioeconomico (SES), stress percepito, discriminazione, depressione, caratteristiche percepite del vicinato), raccolta di sangue/urina per analisi omiche basate su sequenze profonde (ad es. sequenziamento dell'intero esoma e RNA-Seq), nonché test per biomarcatori preclinici dei processi patobiologici di CVD o fenotipi di CVD (ad es. calcificazione delle arterie coronarie, microalbuminuria, telomeri leucocitari o disfunzione vascolare). Si prevede che questi profondi sforzi di sequenziamento produrranno nuove varianti del DNA correlate agli antenati associate ai fenotipi CVD; tuttavia con un significato biologico poco chiaro nel chiarire le disparità razziali nella CVD. Di conseguenza, il nostro protocollo include anche un componente da genotipo a fenotipo (G2P) che ricontatta i sottoinsiemi della coorte in base al loro genotipo (ad es. APOL1 alleli di rischio di malattia renale cronica) per una visita di richiamata per fenotipizzazione e caratterizzazione più approfondite del potenziale effetto della variante del DNA di interesse sulla biologia dei sistemi umani. In alcuni casi, anche i membri della famiglia del probando possono essere invitati a partecipare a questi studi G2P per caratterizzare ulteriormente il significato biologico di queste presunte varianti funzionali del DNA di interesse.

Le variabili di esito primarie riguardano fenotipi CVD ben definiti: 1) fattori di rischio CVD (ad es. ipertensione, dislipidemia), 2) marcatori di CVD preclinici (es. calcificazione dell'arteria coronaria, carico di placca coronarica mediante angiografia TC cardiaca (CTA), carico di placca carotidea mediante ecografia 3D, disfunzione vascolare, microalbuminuria, proteina C-reattiva, livelli di vitamina D). Il protocollo valuterà le esposizioni associate a CVD e le relative covariate, tra cui: 1) determinanti sociali (ad es. stato socioeconomico (SES), stress percepito, discriminazione e depressione); 2) fattori ambientali come le caratteristiche del quartiere (caratteristiche geospaziali di stili di vita sani [ad es. camminabilità]) e 3) fattori comportamentali (es. alimentazione, attività fisica). Il protocollo della visita di richiamata G2P comporterà ulteriori misure di fenotipizzazione approfondita che includono: 1) fenotipizzazione delle cellule immunitarie periferiche (ad es. cellule T, sottoinsiemi di monociti); 2) RNAseq di sangue/cellule immunitarie; 3) generazione di linee cellulari iPSC (endoteliali; cellule muscolari lisce vascolari) e analisi della biologia dei sistemi cellulari cardiovascolari; 4) Analisi del proteoma HDL, 5) Scansione FDG PET/TC e/o PET/MRI (infiammazione vascolare) 6) ecocardiografia, 7) sequenziamento del bisolfito per identificare i siti di metilazione del DNA e 8) immunoprecipitazione della cromatina seguita da sequenziamento (Chip-Seq ) per identificare i siti di modifica dell'istone. Si prevede che questa analisi multilivello e multidimensionale delle caratteristiche genomiche e fenotipiche di AA farà avanzare la nostra comprensione dei determinanti biosociali della varianza intragruppo e dell'aumento del carico complessivo di CVD osservato tra AA.