Estudio de genómica, factores ambientales y determinantes sociales de las enfermedades cardiovasculares en afroamericanos (GENE-FORECAST)

Nuestro objetivo es desarrollar una cohorte basada en la comunidad y un recurso científico genómico novedoso para definir la importancia biológica de la variación genómica relacionada con la ascendencia en los afroamericanos dentro de GENE-FORECAST: GENomics, Environmental Factors and the Social DEterminants of Cardiovascular Disease in African Americans. Estudiar. Este recurso permitirá a nuestro equipo probar la hipótesis de trabajo de que las diferencias raciales y de ascendencia en la carga de enfermedades cardiovasculares (ECV) reflejan la influencia de una interacción única entre la variación genómica distintiva característica de los afroamericanos (AA) y la exposición de la población social. determinantes y factores ambientales que influyen en la patogenia de las ECV en AA. Los objetivos específicos son:

OBJETIVO I. Examinar las asociaciones entre variantes de ADN comunes o relacionadas con la ascendencia y factores de riesgo de ECV (p. hipertensión) y fenotipos (p. calcificación de la arteria coronaria) en afroamericanos (AA).

OBJETIVO II. Examinar las asociaciones entre conductas de salud o factores socioambientales y factores de riesgo de ECV y fenotipos en AA.

El estudio está diseñado para crear una cohorte susceptible de análisis anidados de casos y controles basados ​​en un marco de muestreo basado en la comunidad con un tamaño objetivo de aproximadamente 1800 hombres y mujeres afroamericanos (AA) nacidos en los EE. -65) para ser reclutado durante los próximos 5 a 6 años de las áreas metropolitanas de Washington DC, el condado de Montgomery (MC) y el condado de Prince George (PG) para ser reclutado en el Centro Clínico NIH. La estrategia inicial de reclutamiento de participantes involucró dos enfoques: 1) una encuesta de detección telefónica de dígitos aleatorios dirigida a los AA elegibles para el estudio que serán consentidos e invitados a una visita de evaluación en el Centro Clínico NIH que contratamos con un grupo de encuesta bien establecido (Southern Grupo de Investigación [SRG]); y 2) un esfuerzo de alcance comunitario para reclutar participantes en el Centro Clínico aprovechando el marketing y la participación de líderes comunitarios, organizaciones e instituciones religiosas en el área. Ya no tenemos contrato con SRG, sino que nos enfocamos en el alcance comunitario y el marketing para el reclutamiento en el Centro Clínico. El contrato con SRG se rescindió después de los primeros dos años del protocolo debido al bajo rendimiento de reclutamiento para el Centro Clínico en comparación con el alcance comunitario.

Dada la alta carga de ECV entre los AA, este enfoque producirá una muestra con individuos normales, así como una alta proporción de AA con factores de riesgo de ECV, como obesidad e hipertensión, que predisponen a los eventuales signos y síntomas clínicos de ECV (p. infarto de miocardio y accidente cerebrovascular). Con base en estudios epidemiológicos previos, el enfoque de determinación de participantes de este protocolo y el perfil demográfico objetivo; se prevé que la prevalencia de ECV clínicamente manifiesta (antecedentes de angina, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) será inferior al 10-15% de la muestra. Todos los participantes se someterán a una evaluación exhaustiva en el Centro Clínico que incluye: evaluación médica (p. antropometría, presión arterial), pruebas de laboratorio (p. niveles de lípidos, función renal), perfiles de determinantes sociales (p. estado socioeconómico (SES), estrés percibido, discriminación, depresión, características percibidas del vecindario), recolección de sangre/orina para análisis ómicos basados ​​en secuenciación profunda (p. secuenciación del exoma completo y RNA-Seq), así como pruebas de biomarcadores preclínicos de los procesos patobiológicos de CVD o fenotipos de CVD (p. calcificación de las arterias coronarias, microalbuminuria, telómeros de leucocitos o disfunción vascular). Se anticipa que estos esfuerzos de secuenciación profunda producirán nuevas variantes de ADN relacionadas con la ascendencia asociadas con los fenotipos de CVD; sin embargo, con un significado biológico poco claro para dilucidar las disparidades raciales en ECV. En consecuencia, nuestro protocolo también incluye un componente de genotipo a fenotipo (G2P) que vuelve a contactar a los subconjuntos de la cohorte en función de su genotipo (p. Alelos de riesgo de enfermedad renal crónica APOL1) para una visita de devolución de llamada para una caracterización y fenotipado más profundos del efecto potencial de la variante de ADN de interés en la biología de los sistemas humanos. En algunos casos, también se puede invitar a los miembros de la familia del probando a participar en estos estudios G2P para caracterizar aún más la importancia biológica de estas supuestas variantes funcionales de ADN de interés.

Las variables de resultado primarias implican fenotipos de ECV bien establecidos: 1) Factores de riesgo de ECV (p. hipertensión, dislipidemia), 2) marcadores de ECV preclínica (es decir, calcificación de la arteria coronaria, carga de placa coronaria por angiografía cardíaca por TC (CTA), carga de placa carotídea por ultrasonido 3D, disfunción vascular, microalbuminuria, proteína C reactiva, niveles de vitamina D). El protocolo evaluará las exposiciones asociadas con ECV y covariables relevantes que incluyen: 1) determinantes sociales (p. estatus socioeconómico (SES), estrés percibido, discriminación y depresión); 2) factores ambientales como las características del vecindario (características geoespaciales de estilos de vida saludables [p. caminabilidad]) y 3) factores de comportamiento (p. alimentación, actividad física). El protocolo de visita de devolución de llamada de G2P implicará medidas adicionales de fenotipado en profundidad que incluyen: 1) fenotipado de células inmunitarias periféricas (p. células T, subconjuntos de monocitos); 2) RNAseq de sangre/células inmunitarias; 3) generación de líneas de células iPSC (endoteliales; células de músculo liso vascular) y análisis de biología de sistemas de células cardiovasculares; 4) análisis de proteoma HDL, 5) FDG PET/CT y/o PET/MRI scan (inflamación vascular) 6) ecocardiografía, 7) secuenciación de bisulfito para identificar sitios de metilación del ADN, y 8) inmunoprecipitación de cromatina seguida de secuenciación (Chip-Seq ) para identificar sitios de modificación de histonas. Se prevé que este análisis multidimensional y multinivel de las características genómicas y fenotípicas de los AA mejorará nuestra comprensión de los determinantes biosociales de la varianza intragrupo y el aumento general de la carga de ECV observado entre los AA.