Genomika, czynniki środowiskowe i społeczne uwarunkowania chorób sercowo-naczyniowych w badaniu Afroamerykanów (GENE-FORECAST)

Naszym celem jest opracowanie opartej na społeczności kohorty i nowatorskiego zasobu nauki o genomie w celu określenia biologicznego znaczenia zmienności genomowej związanej z przodkami u Afroamerykanów w ramach GENE-FORECAST: GENomics, Environmental FactORs and the Social DEterminants of Cardiovascular Disease in Afroamerykanów Badanie. Ten zasób pozwoli naszemu zespołowi przetestować hipotezę roboczą, że różnice pochodzenia rasowego w obciążeniu chorobami układu krążenia (CVD) odzwierciedlają wpływ wyjątkowej interakcji między odrębną zmiennością genomową charakterystyczną dla Afroamerykanów (AA) a ekspozycją społecznej determinanty i czynniki środowiskowe wpływające na patogenezę CVD w AA. Cele szczegółowe to:

CEL I. Zbadanie związków między wspólnymi lub związanymi z przodkami wariantami DNA a czynnikami ryzyka CVD (np. nadciśnienie tętnicze) i fenotypy (np. zwapnienia tętnic wieńcowych) u Afroamerykanów (AA).

CEL II. Zbadanie związków między zachowaniami zdrowotnymi lub czynnikami społeczno-środowiskowymi a czynnikami ryzyka CVD i fenotypami w AA.

Badanie ma na celu stworzenie kohorty podatnej na zagnieżdżone analizy kliniczno-kontrolne w oparciu o oparty na społeczności ramkę losowania z docelową wielkością około 1800 samodzielnie zidentyfikowanych, urodzonych w USA, Afroamerykanów (AA) mężczyzn i kobiet (w wieku 21 lat) -65) zostanie zrekrutowany w ciągu najbliższych 5-6 lat z obszarów metropolitalnych Waszyngtonu, hrabstwa Montgomery (MC) i hrabstwa Prince George's (PG) w celu rekrutacji do Centrum Klinicznego NIH. Początkowa strategia rekrutacji uczestników obejmowała dwa podejścia: 1) telefoniczną ankietę przesiewową z losowymi cyframi skierowaną do AA kwalifikujących się do badania, na które zostanie wyrażona zgoda i zaproszenie na wizytę ewaluacyjną w Centrum Klinicznym NIH, którą zleciliśmy dobrze ugruntowanej grupie ankietowej (Southern Grupa Badawcza [SRG]); oraz 2) działania społeczne mające na celu rekrutację uczestników do Centrum Klinicznego poprzez wykorzystanie marketingu i zaangażowanie lokalnych liderów, organizacji i instytucji wyznaniowych na tym obszarze. Nie zawieramy już umów z SRG, ale skupiamy się raczej na docieraniu do społeczności i marketingu w celu rekrutacji do Centrum Klinicznego. Umowa z SRG została rozwiązana po pierwszych dwóch latach protokołu z powodu niskiej wydajności rekrutacji do Centrum Klinicznego w porównaniu z zasięgiem społeczności.

Biorąc pod uwagę duże obciążenie chorobami sercowo-naczyniowymi wśród osób z AA, podejście to pozwoli uzyskać próbkę obejmującą osoby zdrowe, jak również wysoki odsetek osób z AA z czynnikami ryzyka CVD, takimi jak otyłość i nadciśnienie, które predysponują do ewentualnych klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych CVD (np. zawał serca i udar mózgu). W oparciu o poprzednie badania epidemiologiczne, w niniejszym protokole zastosowano metodę oceny uczestników oraz docelowy profil demograficzny; przewiduje się, że częstość występowania jawnych klinicznie CVD (dławica piersiowa, zawał serca lub udar mózgu w wywiadzie) będzie mniejsza niż 10-15% próby. Wszyscy uczestnicy zostaną poddani szczegółowej ocenie w Centrum Klinicznym, która obejmuje: ocenę medyczną (m.in. antropometria, ciśnienie krwi), badania laboratoryjne (np. poziom lipidów, czynność nerek), profile uwarunkowań społecznych (np. status społeczno-ekonomiczny (SES), odczuwany stres, dyskryminacja, depresja, postrzegane cechy sąsiedztwa), pobieranie krwi/moczu do analiz omicznych opartych na głębokim sekwencjonowaniu (np. sekwencjonowanie całego egzomu i RNA-Seq), a także badanie przedklinicznych biomarkerów procesów patobiologicznych fenotypów CVD lub CVD (np. zwapnienie tętnic wieńcowych, mikroalbuminuria, telomery leukocytów lub dysfunkcja naczyń). Oczekuje się, że te głębokie sekwencjonowanie przyniesie nowe warianty DNA związane z przodkami, związane z fenotypami CVD; jednak z niejasnym znaczeniem biologicznym w wyjaśnianiu różnic rasowych w CVD. W związku z tym nasz protokół obejmuje również komponent Genotype-to-Phenotype (G2P), który ponownie kontaktuje podzbiory kohorty na podstawie ich genotypu (np. allele ryzyka przewlekłej choroby nerek APOL1) na wizytę zwrotną w celu bardziej dogłębnego fenotypowania i charakterystyki potencjalnego wpływu wariantu DNA będącego przedmiotem zainteresowania na biologię systemów człowieka. W niektórych przypadkach członkowie rodziny probanta mogą również zostać zaproszeni do udziału w tych badaniach G2P w celu dalszego scharakteryzowania biologicznego znaczenia tych przypuszczalnych funkcjonalnych wariantów DNA będących przedmiotem zainteresowania.

Główne zmienne wyniku obejmują dobrze ugruntowane fenotypy CVD: 1) czynniki ryzyka CVD (np. nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia), 2) markery przedklinicznej CVD (tj. zwapnienie tętnic wieńcowych, obciążenie blaszką wieńcową w angiografii TK serca (CTA), obciążenie blaszką miażdżycową tętnicy szyjnej w badaniu ultrasonograficznym 3D, dysfunkcja naczyń, mikroalbuminuria, białko C-reaktywne, poziom witaminy D). Protokół oceni narażenie związane z CVD i odpowiednie zmienne towarzyszące, w tym: 1) uwarunkowania społeczne (np. status społeczno-ekonomiczny (SES), postrzegany stres, dyskryminacja i depresja); 2) czynniki środowiskowe, takie jak cechy sąsiedztwa (geoprzestrzenne cechy zdrowego stylu życia [np. możliwość chodzenia]) oraz 3) czynniki behawioralne (np. dieta, aktywność fizyczna). Protokół wizyty zwrotnej G2P będzie obejmował dodatkowe pomiary dogłębnego fenotypowania, które obejmują: 1) fenotypowanie obwodowych komórek odpornościowych (np. komórki T, podzbiory monocytów); 2) sekwencja RNA z krwi/komórki odpornościowej; 3) generowanie linii komórkowych iPSC (komórki śródbłonka; mięśni gładkich naczyń) oraz analiza biologii systemów komórkowych układu sercowo-naczyniowego; 4) analiza proteomu HDL, 5) skan FDG PET/CT i/lub PET/MRI (zapalenie naczyń) 6) echokardiografia, 7) sekwencjonowanie wodorosiarczynem w celu identyfikacji miejsc metylacji DNA oraz 8) immunoprecypitacja chromatyny, a następnie sekwencjonowanie (Chip-Seq ) do identyfikacji miejsc modyfikacji histonów. Oczekuje się, że ta wielopoziomowa, wielowymiarowa analiza cech genomowych i fenotypowych AA pogłębi nasze zrozumienie biospołecznych uwarunkowań wariancji wewnątrzgrupowej i zwiększonego ogólnego obciążenia CVD obserwowanego wśród AA.