Геномика, факторы окружающей среды и социальные детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в исследовании афроамериканцев (GENE-PROCAST)

Наша цель состоит в том, чтобы разработать основанную на сообществе когорту и новый ресурс науки о геноме для определения биологической значимости связанных с предками геномных вариаций у афроамериканцев в рамках GENE-PROCAST: GENomics, Environmental FactORs and the Social DEterminants сердечно-сосудистых заболеваний у афроамериканцев. Изучение. Этот ресурс позволит нашей команде проверить рабочую гипотезу о том, что различия расы и происхождения в бремени сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) отражают влияние уникального взаимодействия между различными геномными вариациями, характерными для афроамериканцев (АА), и проявлениями социальных детерминанты и факторы окружающей среды, влияющие на патогенез ССЗ при АА. Конкретные цели:

ЦЕЛЬ I. Изучить ассоциации между общими вариантами ДНК или вариантами ДНК, связанными с предками, и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия) и фенотипы (например, кальцификация коронарных артерий) у афроамериканцев (АА).

ЦЕЛЬ 2. Изучить связи между поведением в отношении здоровья или социально-экологическими факторами и факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний и фенотипами при АА.

Исследование предназначено для создания когорты, поддающейся вложенному анализу случай-контроль на основе основы выборки на уровне сообщества с целевым размером примерно 1800 самоидентифицированных, родившихся в США, афроамериканцев (АА) мужчин и женщин (возраст 21 год). -65), которые будут набраны в течение следующих 5-6 лет из столичного Вашингтона, округа Монтгомери (MC) и округа Принс-Джордж (PG), для набора в Клинический центр NIH. Первоначальная стратегия набора участников включала два подхода: 1) скрининговый опрос по телефону со случайными цифрами, нацеленный на подходящих для исследования АА, которые получат согласие и будут приглашены на оценочный визит в Клинический центр NIH, с которым мы заключили договор с хорошо зарекомендовавшей себя исследовательской группой (Южный Исследовательская группа [SRG]); и 2) работа с населением по набору участников в Клинический центр за счет использования маркетинга и привлечения местных лидеров, организаций и религиозных учреждений в этом районе. Мы больше не заключаем контракты с SRG, а сосредоточимся на работе с населением и маркетинге для найма в Клинический центр. Контракт с SRG был расторгнут после первых двух лет действия протокола из-за низкой результативности набора в Клинический центр по сравнению с работой с населением.

Учитывая высокое бремя ССЗ среди АА, этот подход позволит получить выборку с нормальными людьми, а также с высокой долей АА с факторами риска ССЗ, такими как ожирение и гипертония, которые предрасполагают к возможным клиническим признакам и симптомам ССЗ (например, инфаркт и инсульт). Основываясь на предыдущих эпидемиологических исследованиях, подходе к установлению участников этого протокола и целевом демографическом профиле; ожидается, что распространенность клинически манифестных ССЗ (ангина, инфаркт или инсульт в анамнезе) будет менее 10-15% выборки. Все участники пройдут всестороннее обследование в Клиническом центре, которое включает: медицинское обследование (например, антропометрические данные, артериальное давление), лабораторные анализы (например, уровень липидов, функция почек), профили социальных детерминант (например, социально-экономический статус (СЭС), воспринимаемый стресс, дискриминация, депрессия, предполагаемые характеристики соседства), сбор крови/мочи для глубокого секвенирования омических анализов (например, секвенирование полного экзома и РНК-Seq), а также тестирование доклинических биомаркеров патобиологических процессов ССЗ или фенотипов ССЗ (например, кальцификация коронарных артерий, микроальбуминурия, теломеры лейкоцитов или сосудистая дисфункция). Ожидается, что эти усилия по глубокому секвенированию дадут новые варианты ДНК, связанные с предками, связанные с фенотипами ССЗ; но с неясным биологическим значением для выяснения расовых различий в сердечно-сосудистых заболеваниях. Соответственно, наш протокол также включает компонент «генотип-фенотип» (G2P), который повторно связывается с подмножествами когорты на основе их генотипа (например, аллелей риска хронического заболевания почек APOL1) для повторного визита для более глубокого фенотипирования и характеристики потенциального влияния интересующего варианта ДНК на системную биологию человека. В некоторых случаях члены семьи пробанда также могут быть приглашены для участия в этих исследованиях G2P, чтобы дополнительно охарактеризовать биологическую значимость этих предполагаемых функциональных интересующих вариантов ДНК.

Первичные переменные исхода включают хорошо установленные фенотипы ССЗ: 1) факторы риска ССЗ (например, артериальная гипертензия, дислипидемия), 2) маркеры доклинических ССЗ (т.е. кальцификация коронарных артерий, бляшки в коронарных артериях по данным КТ-ангиографии сердца (КТА), бляшки в сонных артериях по данным 3D-УЗИ, сосудистая дисфункция, микроальбуминурия, С-реактивный белок, уровни витамина D). Протокол будет оценивать воздействие, связанное с сердечно-сосудистыми заболеваниями, и соответствующие ковариаты, включая: 1) социальные детерминанты (например, социально-экономический статус (СЭС), воспринимаемый стресс, дискриминация и депрессия); 2) факторы окружающей среды, такие как характеристики района (геопространственные особенности здорового образа жизни [напр. проходимость]) и 3) поведенческие факторы (например, диета, физическая активность). Протокол обратного визита G2P будет включать дополнительные меры углубленного фенотипирования, которые включают: 1) фенотипирование периферических иммунных клеток (например, Т-клетки, субпопуляции моноцитов); 2) РНКсек крови/иммунных клеток; 3) создание клеточных линий иПСК (эндотелиальные, гладкомышечные клетки сосудов) и анализ биологии сердечно-сосудистых клеточных систем; 4) анализ протеома ЛПВП, 5) ФДГ ПЭТ/КТ и/или ПЭТ/МРТ (воспаление сосудов), 6) эхокардиография, 7) бисульфитное секвенирование для выявления участков метилирования ДНК и 8) иммунопреципитация хроматина с последующим секвенированием (Chip-Seq ) для выявления сайтов модификации гистонов. Ожидается, что этот многоуровневый, многомерный анализ геномных и фенотипических характеристик АА улучшит наше понимание биосоциальных детерминант внутригрупповой дисперсии и повышенного общего бремени сердечно-сосудистых заболеваний, наблюдаемого среди АА.