Une étude pour étudier l'innocuité, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité anticancéreuse du trametinib en association avec le palbociclib chez des sujets atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Critères d'inclusion pour la partie 1 et la partie 2
• Sujets> = 18 ans.
• Consentement éclairé écrit signé.
• Toutes les toxicités antérieures liées au traitement anticancéreux (à l'exception de l'alopécie et des valeurs de laboratoire répertoriées dans le protocole) doivent être <= grade 1 selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables version 4 (CTCAE version 4.0) au moment de la randomisation.
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption, telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude et accepter d'utiliser une contraception efficace telle que définie dans le protocole.
• Les hommes ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent avoir subi une vasectomie antérieure ou accepter d'utiliser une contraception efficace comme décrit dans le protocole.
• Un statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Fonction organique de base adéquate telle que définie dans le protocole.
• Autres critères d'inclusion pour la partie 1
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de tumeur maligne solide qui ne répond pas aux traitements standard ou pour lequel il n'existe aucun traitement approuvé ou curatif.
• Les sujets atteints de mélanome cutané doivent fournir un échantillon de tumeur frais ou archivé pour analyse génétique, y compris la détermination ou la confirmation du statut génétique BRAF et NRAS sur la base des résultats de laboratoire locaux. Pour assurer une livraison rapide des échantillons de tumeurs, les informations de suivi de l'expédition des tissus doivent être fournies avant que l'administration du traitement de l'étude puisse être initiée.
• Autres critères d'inclusion pour la partie 2
• Maladie mesurable (c'est-à-dire présente avec au moins une lésion mesurable selon RECIST, version 1.1).
• Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de mélanome cutané avancé ou métastatique qui est déterminé comme étant de type sauvage BRAFV600 et de type sauvage NRAS ou de type mutation NRAS. Remarque : les sujets atteints d'un mélanome d'origine primaire inconnue peuvent être autorisés à s'inscrire si tous les autres types de mélanome (par exemple, uvéal, muqueux ou acral) peuvent être raisonnablement exclus.
• Doit fournir un échantillon de tumeur frais ou archivé pour analyse génétique.
• Tumeur accessible pour la biopsie et volonté de fournir des biopsies tumorales pré-dose les jours 1 et 15.
• Critères d'inclusion pour la partie 3
• Les critères d'inclusion pour la partie 3 seront basés sur les données émergentes des parties 1 et 2 et seront précisés dans un amendement.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec un inhibiteur de MEK ou un inhibiteur de CDK4/6.
• Mutation BRAFV600 positive.
• Pour la partie 1, les sujets peuvent avoir reçu un certain nombre de traitements anticancéreux systémiques antérieurs, mais ne peuvent pas avoir reçu plus de 2 schémas de chimiothérapie myéloablative. Pour les parties 2 et 3, plus de deux traitements anticancéreux systémiques antérieurs (chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie vaccinale ou traitement expérimental) pour le mélanome de stade IIIC (non résécable) ou de stade IV (métastatique) ne sont pas autorisés. Un traitement systémique préalable en situation adjuvante est autorisé. (Remarque : le traitement par Ipilimumab doit se terminer au moins 8 semaines avant le Jour 1 de l'étude (Parties 1 et 2) ou la randomisation (Partie 3).
• Toute intervention chirurgicale majeure, radiothérapie extensive, chimiothérapie avec toxicité retardée, thérapie biologique ou immunothérapie dans les 21 jours précédant le Jour 1 de l'étude (Parties 1 et 2) ou la randomisation (Partie 3), ou chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité retardée dans 14 jours avant le jour de l'étude 1 (parties 1 et 2) ou la randomisation (partie 3).
• Pris un médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies (minimum 14 jours), selon la plus courte, avant le jour de l'étude 1 (parties 1 et 2) ou la randomisation (partie 3).
• Utilisation actuelle d'un médicament interdit tel que décrit dans le protocole.
• Antécédents d'une autre tumeur maligne (Partie 3 uniquement). Exception : les sujets sans maladie depuis 3 ans, ou les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué, ou les sujets atteints de seconds cancers indolents sont éligibles. Le mélanome T1a et le mélanome in situ sont autorisés. Consulter GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor si vous n'êtes pas sûr que les tumeurs malignes secondaires répondent aux exigences spécifiées ci-dessus.
• Toute condition médicale préexistante grave ou instable (à l'exception des exceptions de malignité spécifiées ci-dessus), des troubles psychiatriques ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention du consentement éclairé ou le respect des procédures d'étude.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (les sujets présentant des preuves de laboratoire d'infection par le VHB et le VHC seront autorisés).
• Antécédents de maladie leptoméningée ou de compression de la moelle épinière secondaire à des métastases.
• Métastases cérébrales, à moins d'avoir été préalablement traitées par chirurgie ou radiochirurgie stéréotaxique et que la maladie ait été confirmée stable (c'est-à-dire aucune augmentation de la taille de la lésion et des doses stables ou réduites de corticostéroïdes) pendant au moins 6 semaines avec deux analyses consécutives avant le jour 1 de l'étude ( Parties 1 et 2) ou randomisation (Partie 3). (Les anticonvulsivants inducteurs enzymatiques ne sont pas autorisés pendant que les sujets sont sous traitement à l'étude. Une radiothérapie antérieure du cerveau entier comme traitement adjuvant est autorisée.)
• Une histoire ou une preuve de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants : Un intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) > = 480 ms ; Une histoire ou une preuve d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles ; Exception : sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlés pendant plus de 30 jours avant le premier jour de l'étude (parties 1 et 2) ou la randomisation (partie 3) ; Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris l'infarctus du myocarde et l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent dans les 6 mois précédant le jour de l'étude 1 (parties 1 et 2) ou la randomisation (partie 3) ; Antécédents ou preuves d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II, telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA); Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 140 millimètres de mercure (mmHg) et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur ; Patients porteurs de défibrillateurs intracardiaques ou de stimulateurs cardiaques permanents ; Métastases cardiaques connues.
• Antécédents ou preuves/risques actuels d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR), y compris : Antécédents de RVO ou de CSR, ou facteurs prédisposants à la RVO ou à la CSR (par ex. glaucome non contrôlé ou hypertension oculaire, maladie systémique non contrôlée telle que hypertension, diabète sucré ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité) ; ou Pathologie rétinienne visible telle qu'évaluée par un examen ophtalmologique considéré comme un facteur de risque d'OVR ou de RSC, telle que : preuve d'une nouvelle cupule du disque optique ; Preuve de nouveaux défauts du champ visuel ; Pression intraoculaire > 21 mmHg mesurée par tonographie.
• Réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés aux traitements à l'étude, à leurs excipients et/ou au diméthylsulfoxyde (DMSO).
• Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumonie.
• Les femmes qui allaitent.