En undersøgelse for at undersøge sikkerheden, farmakokinetik, farmakodynamik og anti-kræftaktivitet af trametinib i kombination med Palbociclib hos forsøgspersoner med solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Inklusionskriterier for del 1 og del 2
• Forsøgspersoner >=18 år.
• Underskrevet skriftligt informeret samtykke.
• Alle tidligere anti-cancer behandlingsrelaterede toksiciteter (undtagen alopeci og laboratorieværdier som anført i protokollen) skal være <=grad 1 i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4 (CTCAE version 4.0) på randomiseringstidspunktet.
• I stand til at sluge og beholde oral medicin og må ikke have nogen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen og acceptere at bruge effektiv prævention som defineret i protokollen.
• Mænd med en kvindelig partner i den fødedygtige alder skal enten have foretaget en tidligere vasektomi eller acceptere at bruge effektiv prævention som beskrevet i protokollen.
• En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
• Tilstrækkelig baseline-organfunktion som defineret i protokollen.
• Andre inklusionskriterier for del 1
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af solid tumor malignitet, der ikke reagerer på standardbehandlinger, eller for hvilken der ikke findes nogen godkendt eller helbredende behandling.
• Forsøgspersoner med kutant melanom skal levere enten en frisk eller arkiveret tumorprøve til genetisk analyse, herunder bestemmelse af eller bekræftelse af BRAF- og NRAS-genetisk status baseret på lokale laboratorieresultater. For at sikre hurtig levering af tumorprøver skal vævsforsendelsessporingsoplysninger gives, før administration af undersøgelsesbehandling kan påbegyndes.
• Andre inklusionskriterier for del 2
• Målbar sygdom (dvs. til stede med mindst én målbar læsion pr. RECIST, version 1.1).
• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af fremskreden eller metastatisk kutant melanom, der er bestemt til at være BRAFV600-vildtype og enten NRAS-vildtype- eller NRAS-mutationstype. Bemærk: Forsøgspersoner med et melanom af ukendt primær oprindelse kan få lov til at tilmelde sig, hvis alle andre typer melanom (f.eks. uveal, slimhinde eller acral) med rimelighed kan udelukkes.
• Skal levere enten en frisk eller arkiveret tumorprøve til genetisk analyse.
• Tilgængelig tumor til biopsi og villighed til at give tumorbiopsier før dosis på dag 1 og dag 15.
• Inklusionskriterier for del 3
• Inklusionskriterierne for del 3 vil være baseret på nye data fra del 1 og 2 og vil blive specificeret i et ændringsforslag.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med en MEK-hæmmer eller en CDK4/6-hæmmer.
• BRAFV600 mutationspositiv.
• For del 1 kan forsøgspersoner have haft et hvilket som helst antal tidligere systemiske anti-cancerbehandlinger, men må ikke have modtaget mere end 2 skemaer med myeloablativ kemoterapi. For del 2 og 3 er mere end to tidligere systemiske anti-cancerbehandlinger (kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, vaccinebehandling eller forsøgsbehandling) for trin IIIC (ikke-operabel) eller trin IV (metastatisk) melanom ikke tilladt. Forudgående systemisk behandling i adjuverende omgivelser er tilladt. (Bemærk: Ipilimumab-behandling skal afsluttes mindst 8 uger før undersøgelsesdag 1 (del 1 og 2) eller randomisering (del 3).
• Enhver større operation, omfattende strålebehandling, kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi inden for 21 dage før undersøgelsesdag 1 (del 1 og 2) eller randomisering (del 3), eller daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før studiedag 1 (del 1 og 2) eller randomisering (del 3).
• Taget et forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider (minimum 14 dage), alt efter hvad der er kortest, før undersøgelsesdag 1 (del 1 og 2) eller randomisering (del 3).
• Nuværende brug af en forbudt medicin som beskrevet i protokollen.
• Anamnese med en anden malignitet (kun del 3). Undtagelse: Forsøgspersoner, der har været sygdomsfrie i 3 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret, ikke-melanom hudkræft, eller forsøgspersoner med indolente anden malignitet er kvalificerede. T1a melanom og melanom in situ er tilladt. Kontakt GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor, hvis du er usikker på, om anden malignitet opfylder kravene specificeret ovenfor.
• Alle alvorlige eller ustabile allerede eksisterende medicinske tilstande (bortset fra malignitets-undtagelser specificeret ovenfor), psykiatriske lidelser eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, indhentning af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer.
• Kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV)-infektion (personer med laboratoriebeviser for fjernet HBV- og HCV-infektion vil være tilladt).
• Anamnese med leptomeningeal sygdom eller rygmarvskompression sekundært til metastaser.
• Hjernemetastase, medmindre den tidligere er behandlet med kirurgi eller stereotaktisk radiokirurgi, og sygdommen er blevet bekræftet stabil (dvs. ingen stigning i læsionsstørrelse og stabile eller nedsatte doser af kortikosteroider) i mindst 6 uger med to på hinanden følgende scanninger før undersøgelsesdag 1 ( Del 1 og 2) eller randomisering (Del 3). (Enzyminducerende antikonvulsiva er ikke tilladt, mens forsøgspersoner er i undersøgelsesbehandling. Forudgående helhjernebestråling som adjuverende behandling er tilladt.)
• En historie eller tegn på kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende: Et QT-interval korrigeret for hjertefrekvens ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) >=480 millisekund (msec); En historie eller tegn på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier; Undtagelse: Forsøgspersoner med atrieflimren kontrolleret i >30 dage forud for undersøgelsesdag 1 (del 1 og 2) eller randomisering (del 3); Anamnese med akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før undersøgelsesdag 1 (del 1 og 2) eller randomisering (del 3); En historie eller bevis på nuværende >=Klasse II kongestiv hjertesvigt som defineret af New York Heart Association (NYHA) retningslinjer; Behandlingsrefraktær hypertension defineret som et blodtryk på systolisk >140 millimeter kviksølv (mmHg) og/eller diastolisk >90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi; Patienter med intracardiale defibrillatorer eller permanente pacemakere; Kendte hjertemetastaser.
• En anamnese eller aktuelle beviser/risiko for retinal veneokklusion (RVO) eller central serøs retinopati (CSR), herunder: Anamnese med RVO eller CSR, eller prædisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrolleret glaukom eller okulær hypertension, ukontrolleret systemisk sygdom, såsom hypertension, diabetes mellitus eller historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndromer); eller Synlig retinal patologi vurderet ved oftalmisk undersøgelse, der anses for at være en risikofaktor for RVO eller CSR såsom: Bevis på ny optisk cupping; Beviser for nye synsfeltdefekter; Intraokulært tryk >21 mmHg målt ved tonografi.
• Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandlingerne, deres hjælpestoffer og/eller dimethylsulfoxid (DMSO).
• Anamnese med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.
• Kvinder, der ammer.