Uno studio per indagare la sicurezza, la farmacocinetica, la farmacodinamica e l'attività antitumorale di trametinib in combinazione con palbociclib in soggetti con tumori solidi

Criterio di inclusione:

• Criteri di inclusione per la Parte 1 e la Parte 2
• Soggetti >=18 anni.
• Consenso informato scritto firmato.
• Tutte le precedenti tossicità correlate al trattamento antitumorale (ad eccezione dell'alopecia e dei valori di laboratorio elencati nel protocollo) devono essere <= grado 1 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events versione 4 (CTCAE versione 4.0) al momento della randomizzazione.
• In grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale e non deve presentare alcuna anomalia gastrointestinale clinicamente significativa che possa alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio e accettare di utilizzare una contraccezione efficace come definito nel protocollo.
• Gli uomini con una partner femminile in età fertile devono aver subito una precedente vasectomia o accettare di utilizzare una contraccezione efficace come descritto nel protocollo.
• Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1.
• Adeguata funzione d'organo di base come definita nel protocollo.
• Altri Criteri di inclusione per la Parte 1
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di tumore maligno solido che non risponde alle terapie standard o per la quale non esiste una terapia approvata o curativa.
• I soggetti con melanoma cutaneo devono fornire un campione tumorale fresco o archiviato per l'analisi genetica, inclusa la determinazione o la conferma dello stato genetico BRAF e NRAS sulla base dei risultati del laboratorio locale. Per garantire la pronta consegna dei campioni di tumore, le informazioni di tracciabilità della spedizione dei tessuti devono essere fornite prima che possa essere iniziata la somministrazione del trattamento in studio.
• Altri criteri di inclusione per la Parte 2
• Malattia misurabile (cioè, presente con almeno una lesione misurabile secondo RECIST, versione 1.1).
• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di melanoma cutaneo avanzato o metastatico determinato come tipo selvaggio BRAFV600 e tipo selvaggio NRAS o tipo di mutazione NRAS. Nota: i soggetti con un melanoma di origine primaria sconosciuta possono essere autorizzati a iscriversi se tutti gli altri tipi di melanoma (ad es. Uveale, mucosale o acrale) possono essere ragionevolmente esclusi.
• Deve fornire un campione di tumore fresco o archiviato per l'analisi genetica.
• Tumore accessibile per la biopsia e disponibilità a fornire biopsie tumorali pre-dose nei giorni 1 e 15.
• Criteri di inclusione per la parte 3
• I criteri di inclusione per la Parte 3 si baseranno sui dati emergenti dalle Parti 1 e 2 e saranno specificati in un emendamento.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un inibitore MEK o un inibitore CDK4/6.
• Mutazione BRAFV600 positiva.
• Per la Parte 1, i soggetti possono aver ricevuto un numero qualsiasi di precedenti trattamenti antitumorali sistemici, ma non possono aver ricevuto più di 2 programmi di chemioterapia mieloablativa. Per le parti 2 e 3, non sono consentiti più di due precedenti trattamenti antitumorali sistemici (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia vaccinale o trattamento sperimentale) per il melanoma in stadio IIIC (non resecabile) o in stadio IV (metastatico). È consentito un precedente trattamento sistemico in ambito adiuvante. (Nota: il trattamento con ipilimumab deve terminare almeno 8 settimane prima del Giorno 1 dello studio (Parti 1 e 2) o della randomizzazione (Parte 3).
• Qualsiasi intervento chirurgico importante, radioterapia estesa, chemioterapia con tossicità ritardata, terapia biologica o immunoterapia entro 21 giorni prima del Giorno 1 dello studio (Parti 1 e 2) o della randomizzazione (Parte 3), o chemioterapia giornaliera o settimanale senza potenziale tossicità ritardata entro 14 giorni prima del Giorno 1 dello studio (Parti 1 e 2) o della randomizzazione (Parte 3).
• Assunzione di un farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (minimo 14 giorni), qualunque sia il più breve, prima del Giorno 1 dello studio (Parti 1 e 2) o della randomizzazione (Parte 3).
• Uso corrente di un farmaco proibito come descritto nel protocollo.
• Storia di un altro tumore maligno (solo parte 3). Eccezione: sono ammissibili i soggetti che sono stati liberi da malattia per 3 anni o soggetti con una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato o soggetti con seconde neoplasie indolenti. Sono ammessi il melanoma T1a e il melanoma in situ. Consultare GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor se non si è sicuri che i secondi tumori maligni soddisfino i requisiti sopra specificati.
• Qualsiasi condizione medica preesistente grave o instabile (a parte le eccezioni di malignità sopra specificate), disturbi psichiatrici o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) (saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da HBV e HCV eliminata).
• Storia di malattia leptomeningea o compressione del midollo spinale secondaria a metastasi.
• Metastasi cerebrali, a meno che non siano state precedentemente trattate con intervento chirurgico o radiochirurgia stereotassica e la malattia sia stata confermata stabile (vale a dire, nessun aumento delle dimensioni della lesione e dosi stabili o ridotte di corticosteroidi) per almeno 6 settimane con due scansioni consecutive prima del giorno di studio 1 ( Parti 1 e 2) o randomizzazione (Parte 3). (Gli anticonvulsivanti induttori enzimatici non sono consentiti mentre i soggetti sono in trattamento in studio. È consentita una precedente radioterapia dell'intero cervello come trattamento adiuvante.)
• Una storia o evidenza di rischio cardiovascolare che includa uno dei seguenti: Un intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) >=480 millisecondi (msec); Una storia o evidenza di aritmie incontrollate clinicamente significative in corso; Eccezione: soggetti con fibrillazione atriale controllata per >30 giorni prima del Giorno 1 dello studio (Parti 1 e 2) o della randomizzazione (Parte 3); Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o impianto di stent entro 6 mesi prima del Giorno 1 dello studio (Parti 1 e 2) o randomizzazione (Parte 3); Una storia o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia attuale>=Classe II come definito dalle linee guida della New York Heart Association (NYHA); Trattamento dell'ipertensione refrattaria definita come una pressione arteriosa sistolica > 140 millimetri di mercurio (mmHg) e/o diastolica > 90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva; Pazienti portatori di defibrillatori intracardiaci o pacemaker permanenti; Metastasi cardiache note.
• Anamnesi o evidenza attuale/rischio di occlusione venosa retinica (RVO) o retinopatia sierosa centrale (CSR), inclusi: Storia di RVO o CSR o fattori predisponenti a RVO o CSR (ad es. glaucoma non controllato o ipertensione oculare, malattia sistemica non controllata come ipertensione, diabete mellito o anamnesi di iperviscosità o sindromi da ipercoagulabilità); o Patologia retinica visibile valutata mediante esame oftalmico che è considerato un fattore di rischio per RVO o CSR come: Evidenza di nuova coppettazione del disco ottico; Evidenza di nuovi difetti del campo visivo; Pressione intraoculare >21 mmHg misurata mediante tonografia.
• Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati ai trattamenti in studio, ai loro eccipienti e/o al dimetilsolfossido (DMSO).
• Storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite.
• Donne che allattano.