Badanie oceniające bezpieczeństwo, farmakokinetykę, farmakodynamikę i działanie przeciwnowotworowe trametynibu w skojarzeniu z palbocyklibem u pacjentów z guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Kryteria włączenia dla Części 1 i Części 2
• Pacjenci >=18 lat.
• Podpisana pisemna świadoma zgoda.
• Wszystkie wcześniejsze toksyczności związane z leczeniem przeciwnowotworowym (z wyjątkiem łysienia i wartości laboratoryjnych wymienionych w protokole) muszą być <= stopnia 1 zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 4 (CTCAE wersja 4.0) w momencie randomizacji.
• Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni od podania pierwszej dawki badanego leku i wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji zgodnie z protokołem.
• Mężczyźni, których partnerka może zajść w ciążę, muszą mieć wcześniej wazektomię lub zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji, jak opisano w protokole.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Odpowiednia wyjściowa czynność narządów, jak określono w protokole.
• Inne kryteria włączenia do części 1
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie złośliwego guza litego, który nie odpowiada na standardowe terapie lub dla którego nie ma zatwierdzonej lub leczniczej terapii.
• Pacjenci z czerniakiem skóry muszą dostarczyć świeżą lub archiwalną próbkę guza do analizy genetycznej, w tym określenia lub potwierdzenia statusu genetycznego BRAF i NRAS na podstawie wyników lokalnych badań laboratoryjnych. Aby zapewnić szybkie dostarczenie próbek guza, przed rozpoczęciem podawania badanego leku należy podać informacje o śledzeniu transportu tkanek.
• Inne kryteria włączenia do części 2
• Mierzalna choroba (tj. obecna z co najmniej jedną mierzalną zmianą według RECIST, wersja 1.1).
• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie zaawansowanego lub przerzutowego czerniaka skóry, które jest określone jako BRAFV600 typu dzikiego i typu dzikiego NRAS lub typu mutacji NRAS. Uwaga: Pacjenci z czerniakiem o nieznanym pierwotnym pochodzeniu mogą zostać dopuszczeni do badania, jeśli wszystkie inne rodzaje czerniaka (np.
• Musi dostarczyć świeżą lub zarchiwizowaną próbkę guza do analizy genetycznej.
• Guz dostępny do biopsji i gotowość do wykonania biopsji guza przed podaniem dawki w dniach 1. i 15.
• Kryteria włączenia do części 3
• Kryteria włączenia dla części 3 będą oparte na danych pojawiających się w częściach 1 i 2 i zostaną określone w poprawce.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie inhibitorem MEK lub inhibitorem CDK4/6.
• Mutacja BRAFV600 dodatnia.
• W części 1 pacjenci mogli mieć wcześniej dowolną liczbę ogólnoustrojowych terapii przeciwnowotworowych, ale mogli otrzymać nie więcej niż 2 schematy chemioterapii mieloablacyjnej. W przypadku Części 2 i 3 nie jest dozwolone więcej niż dwa wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna, terapia szczepionkowa lub leczenie eksperymentalne) w przypadku czerniaka w stadium IIIC (nieoperacyjnym) lub IV (z przerzutami). Dopuszczalne jest wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe w ramach leczenia uzupełniającego. (Uwaga: leczenie ipilimumabem musi zakończyć się co najmniej 8 tygodni przed dniem badania 1 (część 1 i 2) lub randomizacją (część 3).
• Jakakolwiek poważna operacja, rozległa radioterapia, chemioterapia z opóźnioną toksycznością, terapia biologiczna lub immunoterapia w ciągu 21 dni przed dniem badania 1 (część 1 i 2) lub randomizacją (część 3) lub codzienna lub cotygodniowa chemioterapia bez potencjalnej opóźnionej toksyczności w ciągu 14 dni przed dniem badania 1 (część 1 i 2) lub randomizacją (część 3).
• Przyjął badany lek w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (minimum 14 dni), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed dniem badania 1 (części 1 i 2) lub randomizacją (część 3).
• Bieżące stosowanie leku zabronionego zgodnie z opisem w protokole.
• Historia innego nowotworu złośliwego (tylko część 3). Wyjątek: pacjenci, którzy nie chorowali przez 3 lata lub pacjenci z całkowicie wyciętym rakiem skóry niebędącym czerniakiem w wywiadzie lub pacjenci z łagodnymi drugimi nowotworami złośliwymi kwalifikują się. Dozwolony jest czerniak T1a i czerniak in situ. Skonsultuj się z firmą GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor, jeśli nie masz pewności, czy drugi nowotwór spełnia wymagania określone powyżej.
• Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia (oprócz wyjątków dotyczących nowotworów złośliwych określonych powyżej), zaburzenia psychiczne lub inne stany, które mogą wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (osoby z laboratoryjnie potwierdzonym zakażeniem HBV i HCV będą dozwolone).
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisku rdzenia kręgowego wtórnego do przerzutów.
• Przerzuty do mózgu, chyba że wcześniej poddano leczeniu chirurgicznemu lub radiochirurgii stereotaktycznej i potwierdzono, że choroba jest stabilna (tj. brak powiększenia zmiany oraz stabilna lub zmniejszona dawka kortykosteroidów) przez co najmniej 6 tygodni z dwoma kolejnymi skanami przed 1. dniem badania ( części 1 i 2) lub randomizacji (część 3). (Środki przeciwdrgawkowe indukujące enzymy są niedozwolone, gdy uczestnicy otrzymują badany lek. Dozwolona jest wcześniejsza radioterapia całego mózgu jako leczenie uzupełniające).
• Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych: Odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) >=480 milisekund (ms); Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu; Wyjątek: Pacjenci z migotaniem przedsionków kontrolowani przez >30 dni przed Dniem 1 badania (Część 1 i 2) lub randomizacją (Część 3); Historia ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego i niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej lub stentowania w ciągu 6 miesięcy przed dniem badania 1 (część 1 i 2) lub randomizacją (część 3); Historia lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca >=Klasy II zgodnie z wytycznymi New York Heart Association (NYHA); Nadciśnienie oporne na leczenie zdefiniowane jako ciśnienie skurczowe >140 milimetrów słupa rtęci (mmHg) i/lub rozkurczowe >90 mmHg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej; Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi lub stałymi rozrusznikami serca; Znane przerzuty do serca.
• Historia lub obecne dowody/ryzyko okluzji żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR), w tym: historia RVO lub CSR lub czynniki predysponujące do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowana choroba ogólnoustrojowa, taka jak nadciśnienie, cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie); lub Widoczna patologia siatkówki oceniana na podstawie badania okulistycznego, która jest uważana za czynnik ryzyka RVO lub CSR, taka jak: Dowód na nowe wybrzuszenie tarczy nerwu wzrokowego; Dowody na nowe wady pola widzenia; Ciśnienie wewnątrzgałkowe >21 mmHg mierzone tonograficznie.
• Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie związane z badanymi terapiami, ich substancjami pomocniczymi i/lub sulfotlenkiem dimetylu (DMSO).
• Historia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc.
• Kobiety karmiące piersią.