Tutkimus, jossa tutkitaan trametinibin turvallisuutta, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja syövänvastaista aktiivisuutta yhdessä palbosiklibin kanssa potilailla, joilla on kiinteitä kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Osan 1 ja 2 osallistumiskriteerit
• Koehenkilöt >=18 vuotta vanhat.
• Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus.
• Kaikkien aikaisempien syöpähoitoon liittyvien toksisuuksien (paitsi kaljuuntuminen ja pöytäkirjassa luetellut laboratorioarvot) on oltava <=luokka 1 haittatapahtumien yleisten terminologiakriteerien version 4 (CTCAE-versio 4.0) mukaan satunnaistamisen aikaan.
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavan lääkkeen, eikä hänellä saa olla kliinisesti merkittäviä ruoansulatuskanavan poikkeavuuksia, jotka voivat muuttaa imeytymistä, kuten imeytymishäiriö tai mahan tai suoliston suuri resektio.
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta ja heidän on suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä pöytäkirjassa määritellyllä tavalla.
• Miesten, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, on täytynyt olla joko aiemmin vasektomia tai suostuttava käyttämään tehokasta ehkäisyä pöytäkirjassa kuvatulla tavalla.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
• Riittävä peruselimen toiminta, kuten protokollassa on määritelty.
• Muut osan 1 sisällyttämiskriteerit
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi kiinteästä kasvainpahanlaatuisuudesta, joka ei ole vasteellinen tavanomaisille hoidoille tai jolle ei ole hyväksyttyä tai parantavaa hoitoa.
• Ihon melanoomaa sairastavien on toimitettava joko tuore tai arkistoitu kasvainnäyte geneettistä analyysiä varten, mukaan lukien BRAF:n ja NRAS:n geneettisen tilan määrittäminen tai vahvistaminen paikallisten laboratoriotulosten perusteella. Kasvainnäytteiden nopean toimituksen varmistamiseksi kudoslähetyksen seurantatiedot on annettava ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Muut osan 2 sisällyttämiskriteerit
• Mitattavissa oleva sairaus (eli jossa on vähintään yksi mitattavissa oleva leesio RECISTiä kohden, versio 1.1).
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi pitkälle edenneestä tai metastaattisesta ihomelanoomasta, joka on määritetty villityypin BRAFV600 ja joko NRAS-villityypin tai NRAS-mutaatiotyypin olevan. Huomautus: Koehenkilöt, joilla on tuntematon primaarinen melanooma, voidaan sallia ilmoittautua, jos kaikki muut melanooman tyypit (esim. uveal-, limakalvo- tai akral-melanooma) voidaan kohtuudella sulkea pois.
• On toimitettava joko tuore tai arkistoitu kasvainnäyte geneettistä analyysiä varten.
• Tuumori on käytettävissä biopsiaa varten ja halukkuus toimittaa kasvainkoepalat ennen annostusta päivinä 1 ja 15.
• Osan 3 osallistumiskriteerit
• Osan 3 sisällyttämiskriteerit perustuvat osista 1 ja 2 saatuihin tietoihin, ja ne täsmennetään muutoksessa.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito MEK-estäjillä tai CDK4/6-estäjillä.
• BRAFV600-mutaatiopositiivinen.
• Osassa 1 koehenkilöillä on saattanut olla mikä tahansa aikaisempi systeeminen syövän vastainen hoito, mutta he eivät ehkä saaneet enempää kuin kahta myeloablatiivista kemoterapiaohjelmaa. Osissa 2 ja 3 ei sallita useampaa kuin kahta aikaisempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa (kemoterapia, immunoterapia, biologinen hoito, rokotehoito tai tutkimushoito) vaiheen IIIC (leikkauskelvoton) tai vaiheen IV (metastaattinen) melanooman hoitoon. Aiempi systeeminen hoito adjuvanttiasennossa on sallittu. (Huomaa: Ipilimumabihoidon on lopetettava vähintään 8 viikkoa ennen tutkimuspäivää 1 (osat 1 ja 2) tai satunnaistamista (osa 3).
• Mikä tahansa suuri leikkaus, laaja sädehoito, kemoterapia viivästyneen toksisuuden kanssa, biologinen hoito tai immunoterapia 21 päivän sisällä ennen tutkimuspäivää 1 (osat 1 ja 2) tai satunnaistamista (osa 3), tai päivittäinen tai viikoittainen kemoterapia ilman viivästyneen toksisuuden mahdollisuutta 14 päivää ennen tutkimuspäivää 1 (osat 1 ja 2) tai satunnaistamista (osa 3).
• Otettu tutkimuslääke 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (vähintään 14 vuorokauden) sisällä ennen tutkimuspäivää 1 (osat 1 ja 2) tai satunnaistamista (osa 3), sen mukaan kumpi on lyhyempi.
• Kielletyn lääkkeen nykyinen käyttö pöytäkirjassa kuvatulla tavalla.
• Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia (vain osa 3). Poikkeus: Tutkittavat, jotka ovat olleet taudettomia 3 vuotta, tai henkilöt, joilla on ollut kokonaan resektoitu, ei-melanooma-ihosyöpä tai henkilöt, joilla on laiton toissijainen pahanlaatuinen kasvain. T1a-melanooma ja melanooma in situ ovat sallittuja. Ota yhteys GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitoriin, jos et ole varma, täyttääkö toinen pahanlaatuinen kasvain yllä määritellyt vaatimukset.
• Mikä tahansa vakava tai epävakaa olemassa oleva sairaus (lukuun ottamatta yllä määriteltyjä pahanlaatuisia poikkeuksia), psykiatriset häiriöt tai muut tilat, jotka voivat häiritä potilaan turvallisuutta, tietoon perustuvan suostumuksen saamista tai tutkimusmenettelyjen noudattamista.
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV), hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) (potilaat, joilla on laboratoriotodisteita HBV- ja HCV-infektiosta, ovat sallittuja).
• Aiempi leptomeningeaalinen sairaus tai metastaasin aiheuttama selkäytimen kompressio.
• Aivometastaasit, ellei sitä ole aiemmin hoidettu leikkauksella tai stereotaktisella radiokirurgialla ja sairauden on vahvistettu olevan vakaa (eli leesion kokoa ei ole kasvanut ja kortikosteroidiannokset ovat vakaat tai pienemmät) vähintään 6 viikon ajan kahdella peräkkäisellä skannauksella ennen tutkimuspäivää 1 ( osat 1 ja 2) tai satunnaistaminen (osa 3). (Entsyymejä indusoivia antikonvulsantteja ei sallita, kun koehenkilöt ovat tutkimushoidossa. Aiempi kokoaivojen säteilytys liitännäishoitona on sallittu.)
• Kardiovaskulaarisen riskin historia tai todisteet, mukaan lukien jokin seuraavista: QT-aika, joka on korjattu sykkeen mukaan Friderician kaavalla (QTcF) >=480 millisekuntia (msek); Anamneesi tai näyttöä nykyisistä kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista rytmihäiriöistä; Poikkeus: Koehenkilöt, joilla on eteisvärinä hallinnassa yli 30 päivää ennen tutkimuspäivää 1 (osat 1 ja 2) tai satunnaistamista (osa 3); Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti ja epästabiili angina pectoris), sepelvaltimon angioplastia tai stentointi 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuspäivää 1 (osat 1 ja 2) tai satunnaistamista (osa 3); NYHA:n (New York Heart Associationin) ohjeiden mukaisen luokan II kongestiivisen sydämen vajaatoiminnan historia tai todisteet; Hoitoresistentti hypertensio määritellään systoliseksi > 140 elohopeamillimetriksi (mmHg) ja/tai diastoliseksi > 90 mmHg-verenpaineeksi, jota ei voida hallita verenpainetta alentavalla hoidolla; Potilaat, joilla on sydämensisäinen defibrillaattori tai pysyvä sydämentahdistin; Tunnetut sydämen etäpesäkkeet.
• Verkkokalvon laskimotukoksen (RVO) tai sentraalisen seroosin retinopatian (CSR) historia tai nykyinen näyttö/riski, mukaan lukien: Aiempi RVO tai CSR tai RVO:lle tai CSR:lle altistavat tekijät (esim. hallitsematon glaukooma tai silmän hypertensio, hallitsematon systeeminen sairaus, kuten verenpainetauti, diabetes mellitus tai aiempi hyperviskositeetti- tai hyperkoagulaatio-oireyhtymä); tai Silmätutkimuksella arvioitu näkyvä verkkokalvon patologia, jota pidetään RVO:n tai CSR:n riskitekijänä, kuten: Todisteet uudesta optisen levyn kuppautumisesta; Todisteet uusista näkökentän vioista; Silmänsisäinen paine >21 mmHg tonografialla mitattuna.
• Tunnettu välitön tai viivästynyt yliherkkyysreaktio tai omituisuus lääkkeille, jotka liittyvät kemiallisesti tutkimushoitoihin, niiden apuaineisiin ja/tai dimetyylisulfoksidiin (DMSO).
• Aiempi interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkotulehdus.
• Naiset, jotka imettävät.