Studie ke zkoumání bezpečnosti, farmakokinetiky, farmakodynamiky a protirakovinné aktivity trametinibu v kombinaci s palbociklibem u subjektů se solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Kritéria zahrnutí pro část 1 a část 2
• Subjekty >=18 let.
• Podepsaný písemný informovaný souhlas.
• Všechny předchozí toxicity související s protinádorovou léčbou (kromě alopecie a laboratorních hodnot uvedených v protokolu) musí být v době randomizace <=stupeň 1 podle Common Terminology Criteria for Adverse Events verze 4 (CTCAE verze 4.0).
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky a nesmí mít žádné klinicky významné gastrointestinální abnormality, které by mohly změnit absorpci, jako je malabsorpční syndrom nebo velká resekce žaludku nebo střev.
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů od první dávky studijní léčby a musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce, jak je definováno v protokolu.
• Muži s partnerkou ve fertilním věku musí mít buď předchozí vazektomii, nebo souhlasit s používáním účinné antikoncepce, jak je popsáno v protokolu.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Adekvátní základní funkce orgánů, jak je definováno v protokolu.
• Další kritéria zařazení pro část 1
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza malignity solidního nádoru, která nereaguje na standardní terapie nebo pro kterou neexistuje schválená či kurativní terapie.
• Subjekty s kožním melanomem musí poskytnout buď čerstvý nebo archivovaný vzorek nádoru pro genetickou analýzu včetně stanovení nebo potvrzení genetického stavu BRAF a NRAS na základě místních laboratorních výsledků. Aby bylo zajištěno rychlé dodání vzorků nádoru, musí být před zahájením podávání studijní léčby poskytnuty informace o sledování zásilky tkání.
• Další kritéria pro zařazení do části 2
• Měřitelné onemocnění (tj. přítomné s alespoň jednou měřitelnou lézí na RECIST, verze 1.1).
• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza pokročilého nebo metastatického kožního melanomu, který je určen jako divoký typ BRAFV600 a buď divoký typ NRAS nebo typ mutace NRAS. Poznámka: Subjektům s melanomem neznámého primárního původu může být umožněno zapsat se, pokud lze přiměřeně vyloučit všechny ostatní typy melanomu (např. uveální, slizniční nebo akrální).
• Musí poskytnout buď čerstvý nebo archivovaný vzorek nádoru pro genetickou analýzu.
• Nádor dostupný pro biopsii a ochota poskytnout biopsie nádoru před podáním dávky ve dnech 1 a 15.
• Kritéria zahrnutí pro část 3
• Kritéria pro zařazení do části 3 budou vycházet z nově vznikajících údajů z částí 1 a 2 a budou specifikována v dodatku.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba inhibitorem MEK nebo inhibitorem CDK4/6.
• Pozitivní mutace BRAFV600.
• Pokud jde o Část 1, subjekty mohly mít jakýkoli počet předchozích systémových protirakovinných terapií, ale nemusely dostávat více než 2 schémata myeloablativní chemoterapie. U částí 2 a 3 nejsou povoleny více než dvě předchozí systémové protinádorové léčby (chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba, vakcinační terapie nebo výzkumná léčba) u melanomu stadia IIIC (neresekovatelný) nebo stadia IV (metastatický). Předchozí systémová léčba v adjuvantní léčbě je povolena. (Poznámka: Léčba ipilimumabem musí skončit alespoň 8 týdnů před 1. dnem studie (části 1 a 2) nebo randomizací (část 3.)
• Jakýkoli velký chirurgický zákrok, rozsáhlá radioterapie, chemoterapie s opožděnou toxicitou, biologická terapie nebo imunoterapie během 21 dnů před 1. dnem studie (část 1 a 2) nebo randomizací (část 3) nebo denní nebo týdenní chemoterapie bez možnosti opožděné toxicity v rámci 14 dní před 1. dnem studie (části 1 a 2) nebo randomizací (část 3).
• Užívání hodnoceného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů (minimálně 14 dnů), podle toho, co je kratší, před 1. dnem studie (části 1 a 2) nebo před randomizací (část 3).
• Současné užívání zakázaných léků, jak je popsáno v protokolu.
• Anamnéza jiné malignity (pouze 3. část). Výjimka: Subjekty, které byly bez onemocnění po dobu 3 let, nebo subjekty s anamnézou kompletně resekované, nemelanomové rakoviny kůže, nebo subjekty s indolentními druhými malignitami jsou způsobilé. T1a melanom a melanom in situ jsou povoleny. Pokud si nejste jisti, zda druhé malignity splňují výše uvedené požadavky, poraďte se s GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor.
• Jakékoli vážné nebo nestabilní již existující zdravotní stavy (kromě výjimek z malignity specifikovaných výše), psychiatrické poruchy nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) (budou povoleny subjekty s laboratorním průkazem vyléčené infekce HBV a HCV).
• Anamnéza leptomeningeálního onemocnění nebo komprese míchy sekundární k metastázám.
• Mozkové metastázy, pokud nebyly dříve léčeny chirurgicky nebo stereotaktickou radiochirurgií a nemoc byla potvrzena jako stabilní (tj. bez zvětšení velikosti léze a stabilní nebo snížené dávky kortikosteroidů) po dobu alespoň 6 týdnů dvěma po sobě jdoucími skeny před 1. dnem studie ( Části 1 a 2) nebo randomizace (část 3). (Antikonvulziva indukující enzymy nejsou povolena, pokud jsou subjekty na studijní léčbě. Předchozí ozáření celého mozku jako adjuvantní léčba je povoleno.)
• Anamnéza nebo důkaz kardiovaskulárního rizika včetně některého z následujících: QT interval upravený podle srdeční frekvence pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) >=480 milisekund (msec); Anamnéza nebo důkaz současných klinicky významných nekontrolovaných arytmií; Výjimka: Subjekty s fibrilací síní kontrolované po dobu >30 dnů před 1. dnem studie (části 1 a 2) nebo randomizací (část 3); Anamnéza akutních koronárních syndromů (včetně infarktu myokardu a nestabilní anginy pectoris), koronární angioplastiky nebo stentování během 6 měsíců před 1. dnem studie (části 1 a 2) nebo randomizací (část 3); Anamnéza nebo důkaz současného městnavého srdečního selhání >=II. třídy, jak je definováno směrnicemi New York Heart Association (NYHA); Léčba refrakterní hypertenze definovaná jako krevní tlak systolický >140 milimetrů rtuti (mmHg) a/nebo diastolický >90 mmHg, který nelze kontrolovat antihypertenzní léčbou; Pacienti s intrakardiálními defibrilátory nebo permanentními kardiostimulátory; Známé srdeční metastázy.
• Anamnéza nebo současný důkaz/riziko okluze retinální žíly (RVO) nebo centrální serózní retinopatie (CSR) včetně: Anamnézy RVO nebo CSR nebo predisponujících faktorů k RVO nebo CSR (např. nekontrolovaný glaukom nebo oční hypertenze, nekontrolované systémové onemocnění, jako je hypertenze, diabetes mellitus nebo hyperviskozita nebo hyperkoagulační syndromy v anamnéze); nebo Viditelná retinální patologie hodnocená oftalmickým vyšetřením, která je považována za rizikový faktor pro RVO nebo CSR, jako jsou: Důkaz nové baňkování optické ploténky; Důkaz nových defektů zorného pole; Nitrooční tlak >21 mmHg měřený tonografií.
• Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky související se studovanou léčbou, jejich pomocnými látkami a/nebo dimethylsulfoxidem (DMSO).
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze.
• Kojící ženy.