Een studie om de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en antikankeractiviteit van trametinib in combinatie met palbociclib te onderzoeken bij proefpersonen met solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Inclusiecriteria voor deel 1 en deel 2
• Proefpersonen >=18 jaar oud.
• Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Alle eerdere aan kankerbehandeling gerelateerde toxiciteiten (behalve alopecia en laboratoriumwaarden zoals vermeld in het protocol) moeten <=graad 1 zijn volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events versie 4 (CTCAE versie 4.0) op het moment van randomisatie.
• In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben en ermee instemmen om effectieve anticonceptie te gebruiken zoals gedefinieerd in het protocol.
• Mannen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een eerdere vasectomie hebben ondergaan of ermee instemmen effectieve anticonceptie te gebruiken zoals beschreven in het protocol.
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 of 1.
• Adequate basislijn orgaanfunctie zoals gedefinieerd in het protocol.
• Andere opnamecriteria voor deel 1
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van maligniteit van een solide tumor die niet reageert op standaardtherapieën of waarvoor geen goedgekeurde of curatieve therapie bestaat.
• Proefpersonen met huidmelanoom moeten een vers of gearchiveerd tumormonster verstrekken voor genetische analyse, inclusief bepaling of bevestiging van de BRAF- en NRAS-genetische status op basis van lokale laboratoriumresultaten. Om een ​​snelle levering van tumormonsters te garanderen, moet traceerinformatie over de weefselverzending worden verstrekt voordat de toediening van de onderzoeksbehandeling kan worden gestart.
• Andere opnamecriteria voor deel 2
• Meetbare ziekte (d.w.z. aanwezig met ten minste één meetbare laesie per RECIST, versie 1.1).
• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van gevorderd of gemetastaseerd huidmelanoom waarvan is vastgesteld dat het BRAFV600-wildtype en NRAS-wildtype of NRAS-mutatietype is. Opmerking: proefpersonen met een melanoom van onbekende primaire oorsprong kunnen worden toegelaten tot inschrijving als alle andere typen melanoom (bijv. uveaal, slijmvlies of acraal) redelijkerwijs kunnen worden uitgesloten.
• Moet een vers of gearchiveerd tumormonster leveren voor genetische analyse.
• Toegankelijke tumor voor biopsie en bereidheid om pre-dosis tumorbiopten te geven op dag 1 en dag 15.
• Inclusiecriteria voor deel 3
• De opnamecriteria voor deel 3 zullen gebaseerd zijn op opkomende gegevens uit delen 1 en 2 en zullen in een amendement worden gespecificeerd.

Uitsluitingscriteria:

• Voorafgaande behandeling met een MEK-remmer of een CDK4/6-remmer.
• BRAFV600-mutatie positief.
• Voor deel 1 kunnen proefpersonen een willekeurig aantal eerdere systemische antikankerbehandelingen hebben ondergaan, maar mogelijk niet meer dan 2 schema's van myeloablatieve chemotherapie hebben gekregen. Voor deel 2 en 3 zijn meer dan twee eerdere systemische antikankerbehandelingen (chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie, vaccintherapie of onderzoeksbehandeling) voor stadium IIIC (inoperabel) of stadium IV (gemetastaseerd) melanoom niet toegestaan. Voorafgaande systemische behandeling in adjuvante setting is toegestaan. (Opmerking: de behandeling met ipilimumab moet ten minste 8 weken vóór studiedag 1 (deel 1 en 2) of randomisatie (deel 3) worden beëindigd.
• Elke grote operatie, uitgebreide radiotherapie, chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie binnen 21 dagen voorafgaand aan Studiedag 1 (Delen 1 en 2) of randomisatie (Deel 3), of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand aan studiedag 1 (deel 1 en 2) of randomisatie (deel 3).
• Een onderzoeksgeneesmiddel ingenomen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden (minimaal 14 dagen), welke korter is, voorafgaand aan Studiedag 1 (Delen 1 en 2) of randomisatie (Deel 3).
• Actueel gebruik van een verboden medicijn zoals beschreven in het protocol.
• Geschiedenis van een andere maligniteit (alleen deel 3). Uitzondering: proefpersonen die al 3 jaar ziektevrij zijn, of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerde, niet-melanome huidkanker, of proefpersonen met indolente tweede maligniteiten komen in aanmerking. T1a-melanoom en melanoom in situ zijn toegestaan. Raadpleeg GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor als u niet zeker weet of tweede maligniteiten voldoen aan de hierboven vermelde vereisten.
• Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen (afgezien van de hierboven vermelde maligniteitsuitzonderingen), psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
• Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (proefpersonen met laboratoriumbewijs van geklaarde HBV- en HCV-infectie zijn toegestaan).
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte of compressie van het ruggenmerg secundair aan metastase.
• Hersenmetastase, tenzij eerder behandeld met chirurgie of stereotactische radiochirurgie en de ziekte stabiel is bevestigd (d.w.z. geen toename van de laesiegrootte en stabiele of verlaagde doses corticosteroïden) gedurende ten minste 6 weken met twee opeenvolgende scans voorafgaand aan Studiedag 1 ( Deel 1 en 2) of randomisatie (Deel 3). (Enzym-inducerende anti-epileptica zijn niet toegestaan ​​tijdens de studiebehandeling. Voorafgaande bestraling van de hersenen als adjuvante behandeling is toegestaan.)
• Een geschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende: een QT-interval gecorrigeerd voor hartslag met behulp van de formule van Fridericia (QTcF) >=480 milliseconde (msec); Een geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën; Uitzondering: Proefpersonen met atriumfibrilleren onder controle gedurende >30 dagen voorafgaand aan Studiedag 1 (Delen 1 en 2) of randomisatie (Deel 3); Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan studiedag 1 (deel 1 en 2) of randomisatie (deel 3); Een geschiedenis of bewijs van huidig ​​>= Klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA); Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch> 140 millimeter kwik (mmHg) en / of diastolisch> 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht door antihypertensieve therapie; Patiënten met intracardiale defibrillatoren of permanente pacemakers; Bekende hartmetastasen.
• Een voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR), waaronder: voorgeschiedenis van RVO of CSR, of predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde systemische ziekte zoals hypertensie, diabetes mellitus of voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen); of Zichtbare netvliespathologie zoals beoordeeld door oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO of CSR, zoals: Bewijs van nieuwe cupping van de optische schijf; Bewijs van nieuwe gezichtsvelddefecten; Intraoculaire druk >21 mmHg zoals gemeten door tonografie.
• Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan de onderzoeksbehandelingen, hun hulpstoffen en/of dimethylsulfoxide (DMSO).
• Geschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis.
• Vrouwtjes die borstvoeding geven.