Un estudio para investigar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la actividad anticancerígena de trametinib en combinación con palbociclib en sujetos con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Criterios de inclusión para la Parte 1 y la Parte 2
• Sujetos >=18 años.
• Consentimiento informado por escrito firmado.
• Todas las toxicidades previas relacionadas con el tratamiento contra el cáncer (excepto la alopecia y los valores de laboratorio enumerados en el protocolo) deben ser <= grado 1 de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos versión 4 (CTCAE versión 4.0) en el momento de la aleatorización.
• Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos como se define en el protocolo.
• Los hombres con una pareja femenina en edad fértil deben haberse sometido a una vasectomía previa o estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos como se describe en el protocolo.
• Un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Función adecuada de los órganos de referencia como se define en el protocolo.
• Otros criterios de inclusión para la Parte 1
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de neoplasia maligna de tumor sólido que no responde a las terapias estándar o para el cual no existe una terapia aprobada o curativa.
• Los sujetos con melanoma cutáneo deben proporcionar una muestra de tumor fresca o archivada para el análisis genético, incluida la determinación o confirmación del estado genético BRAF y NRAS en función de los resultados del laboratorio local. Para garantizar la entrega rápida de muestras de tumores, se debe proporcionar información de seguimiento del envío de tejidos antes de que se pueda iniciar la administración del tratamiento del estudio.
• Otros criterios de inclusión para la Parte 2
• Enfermedad medible (es decir, presente con al menos una lesión medible según RECIST, versión 1.1).
• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de melanoma cutáneo avanzado o metastásico que se determina que es BRAFV600 de tipo salvaje y NRAS de tipo salvaje o tipo de mutación de NRAS. Nota: Se puede permitir la inscripción de sujetos con un melanoma de origen primario desconocido si se pueden descartar razonablemente todos los demás tipos de melanoma (p. ej., uveal, mucoso o acral).
• Debe proporcionar una muestra de tumor fresca o archivada para el análisis genético.
• Tumor accesible para biopsia y voluntad de proporcionar biopsias de tumor previas a la dosis en los días 1 y 15.
• Criterios de inclusión para la Parte 3
• Los criterios de inclusión para la Parte 3 se basarán en los datos emergentes de las Partes 1 y 2 y se especificarán en una enmienda.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un inhibidor de MEK o un inhibidor de CDK4/6.
• Mutación BRAFV600 positiva.
• Para la Parte 1, los sujetos pueden haber recibido cualquier número de tratamientos anticancerígenos sistémicos previos, pero no pueden haber recibido más de 2 programas de quimioterapia mieloablativa. Para las Partes 2 y 3, no se permiten más de dos tratamientos anticancerígenos sistémicos previos (quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia con vacunas o tratamiento en investigación) para melanoma en estadio IIIC (irresecable) o estadio IV (metastásico). Se permite el tratamiento sistémico previo en el entorno adyuvante. (Nota: el tratamiento con ipilimumab debe finalizar al menos 8 semanas antes del Día 1 del estudio (Partes 1 y 2) o la aleatorización (Parte 3).
• Cualquier cirugía mayor, radioterapia extensa, quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 21 días anteriores al Día 1 del estudio (Partes 1 y 2) o aleatorización (Parte 3), o quimioterapia diaria o semanal sin la posibilidad de toxicidad retardada dentro 14 días antes del Día de estudio 1 (Partes 1 y 2) o aleatorización (Parte 3).
• Tomado un fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 semividas (mínimo 14 días), lo que sea más corto, antes del Día de estudio 1 (Partes 1 y 2) o la aleatorización (Parte 3).
• Uso actual de un medicamento prohibido como se describe en el protocolo.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna (solo la Parte 3). Excepción: Los sujetos que han estado libres de enfermedad durante 3 años, o sujetos con antecedentes de cáncer de piel no melanoma resecado completamente, o sujetos con segundas neoplasias malignas indolentes son elegibles. Se permiten el melanoma T1a y el melanoma in situ. Consulte a GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor si no está seguro de si las segundas neoplasias malignas cumplen con los requisitos especificados anteriormente.
• Cualquier condición médica preexistente grave o inestable (aparte de las excepciones de malignidad especificadas anteriormente), trastornos psiquiátricos u otras condiciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (se permitirán sujetos con evidencia de laboratorio de infección por VHB y VHC eliminada).
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea o compresión medular secundaria a metástasis.
• Metástasis cerebral, a menos que se haya tratado previamente con cirugía o radiocirugía estereotáctica y se haya confirmado que la enfermedad es estable (es decir, sin aumento en el tamaño de la lesión y dosis estables o reducidas de corticosteroides) durante al menos 6 semanas con dos exploraciones consecutivas antes del día 1 del estudio ( Partes 1 y 2) o aleatorización (Parte 3). (Los anticonvulsivos inductores de enzimas no están permitidos mientras los sujetos estén en tratamiento del estudio. Se permite la radiación previa a todo el cerebro como tratamiento adyuvante).
• Un historial o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes: Un intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) >=480 milisegundos (mseg); Un historial o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales; Excepción: sujetos con fibrilación auricular controlada durante >30 días antes del día 1 del estudio (partes 1 y 2) o aleatorización (parte 3); Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores al día 1 del estudio (partes 1 y 2) o aleatorización (parte 3); Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= Clase II según lo definido por las pautas de la New York Heart Association (NYHA); Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 140 milímetros de mercurio (mmHg) y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva; Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes; Metástasis cardiacas conocidas.
• Antecedentes o evidencia/riesgo actual de Oclusión de la vena retiniana (OVR) o Retinopatía serosa central (CSR), incluidos: Antecedentes de OVR o CSR, o factores predisponentes a OVR o CSR (p. glaucoma o hipertensión ocular no controlada, enfermedad sistémica no controlada como hipertensión, diabetes mellitus o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad); o Patología retiniana visible evaluada mediante un examen oftálmico que se considere un factor de riesgo para OVR o CSR, como: Evidencia de una nueva ventosa en el disco óptico; Evidencia de nuevos defectos del campo visual; Presión intraocular >21 mmHg medida por tonografía.
• Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con los tratamientos del estudio, sus excipientes y/o dimetilsulfóxido (DMSO).
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
• Hembras que están amamantando.