Eine Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Anti-Krebs-Aktivität von Trametinib in Kombination mit Palbociclib bei Patienten mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Einschlusskriterien für Teil 1 und Teil 2
• Probanden >=18 Jahre alt.
• Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.
• Alle Toxizitäten im Zusammenhang mit einer früheren Krebstherapie (mit Ausnahme von Alopezie und Laborwerten, wie im Protokoll aufgeführt) müssen zum Zeitpunkt der Randomisierung gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4 (CTCAE Version 4.0) <=Grad 1 sein.
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, eine wirksame Empfängnisverhütung wie im Protokoll definiert anzuwenden.
• Männer mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter müssen sich entweder einer vorherigen Vasektomie unterzogen haben oder sich bereit erklären, eine wirksame Verhütung anzuwenden, wie im Protokoll beschrieben.
• Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
• Angemessene Ausgangsorganfunktion wie im Protokoll definiert.
• Weitere Einschlusskriterien für Teil 1
• Histologisch oder zytologisch gesicherte Diagnose eines malignen soliden Tumors, der auf Standardtherapien nicht anspricht oder für den es keine zugelassene oder kurative Therapie gibt.
• Personen mit kutanem Melanom müssen entweder eine frische oder archivierte Tumorprobe für eine genetische Analyse bereitstellen, einschließlich der Bestimmung oder Bestätigung des BRAF- und NRAS-Genstatus basierend auf lokalen Laborergebnissen. Um eine unverzügliche Lieferung von Tumorproben zu gewährleisten, müssen Informationen zur Verfolgung der Gewebesendung bereitgestellt werden, bevor mit der Verabreichung der Studienbehandlung begonnen werden kann.
• Andere Einschlusskriterien für Teil 2
• Messbare Erkrankung (d. h. vorhanden mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST, Version 1.1).
• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines fortgeschrittenen oder metastasierten kutanen Melanoms, das als BRAFV600-Wildtyp und entweder NRAS-Wildtyp oder NRAS-Mutationstyp bestimmt wurde. Hinweis: Probanden mit einem Melanom unbekannter primärer Herkunft können zugelassen werden, wenn alle anderen Arten von Melanomen (z. B. uveal, mukosal oder akral) vernünftigerweise ausgeschlossen werden können.
• Muss entweder eine frische oder archivierte Tumorprobe für die genetische Analyse bereitstellen.
• Zugänglicher Tumor für eine Biopsie und Bereitschaft zur Bereitstellung von Tumorbiopsien vor der Dosisgabe an Tag 1 und Tag 15.
• Einschlusskriterien für Teil 3
• Die Einschlusskriterien für Teil 3 basieren auf neuen Daten aus den Teilen 1 und 2 und werden in einer Änderung präzisiert.

Ausschlusskriterien:

• Vorbehandlung mit einem MEK-Hemmer oder einem CDK4/6-Hemmer.
• BRAFV600-Mutation positiv.
• Für Teil 1 können die Probanden eine beliebige Anzahl von vorherigen systemischen Antikrebsbehandlungen erhalten haben, dürfen jedoch nicht mehr als 2 Schemata einer myeloablativen Chemotherapie erhalten haben. Für Teil 2 und 3 sind mehr als zwei vorherige systemische Krebsbehandlungen (Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Impftherapie oder Prüfbehandlung) für Melanom im Stadium IIIC (nicht resezierbar) oder Stadium IV (metastasiert) nicht zulässig. Eine vorherige systemische Behandlung im adjuvanten Setting ist zulässig. (Hinweis: Die Behandlung mit Ipilimumab muss mindestens 8 Wochen vor Studientag 1 (Teil 1 und 2) oder Randomisierung (Teil 3) beendet werden.)
• Jede größere Operation, ausgedehnte Strahlentherapie, Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor Studientag 1 (Teil 1 und 2) oder Randomisierung (Teil 3) oder tägliche oder wöchentliche Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb 14 Tage vor Studientag 1 (Teil 1 und 2) oder Randomisierung (Teil 3).
• Einnahme eines Prüfmedikaments innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (mindestens 14 Tage), je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Studientag 1 (Teil 1 und 2) oder Randomisierung (Teil 3).
• Aktuelle Verwendung eines verbotenen Medikaments, wie im Protokoll beschrieben.
• Vorgeschichte einer anderen Malignität (nur Teil 3). Ausnahme: Probanden, die seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit vollständig reseziertem Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte oder Probanden mit indolenten Zweitmalignomen sind teilnahmeberechtigt. T1a-Melanom und Melanom in situ sind zulässig. Wenden Sie sich an GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor, wenn Sie sich nicht sicher sind, ob Zweitmalignome die oben genannten Anforderungen erfüllen.
• Alle schwerwiegenden oder instabilen Vorerkrankungen (abgesehen von den oben genannten Ausnahmen von Malignität), psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (Personen mit Labornachweisen für eine ausgeheilte HBV- und HCV-Infektion sind zugelassen).
• Anamnese einer leptomeningealen Erkrankung oder Kompression des Rückenmarks infolge von Metastasen.
• Hirnmetastasen, es sei denn, sie wurden zuvor chirurgisch oder stereotaktisch radiochirurgisch behandelt und die Krankheit wurde für mindestens 6 Wochen mit zwei aufeinanderfolgenden Scans vor Studientag 1 als stabil bestätigt (d. h. keine Zunahme der Läsionsgröße und stabile oder verringerte Dosen von Kortikosteroiden) ( Teil 1 und 2) oder Randomisierung (Teil 3). (Enzym-induzierende Antikonvulsiva sind während der Studienbehandlung nicht erlaubt. Eine vorherige Ganzhirnbestrahlung als adjuvante Behandlung ist erlaubt.)
• Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden: Ein QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) >=480 Millisekunden (ms); Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien; Ausnahme: Probanden mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor Studientag 1 (Teil 1 und 2) oder Randomisierung (Teil 3) kontrolliert wurden; Vorgeschichte akuter Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor Studientag 1 (Teil 1 und 2) oder Randomisierung (Teil 3); Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf eine aktuelle dekompensierte Herzinsuffizienz >= Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA); Therapierefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 140 mm Quecksilbersäule (mmHg) systolisch und/oder > 90 mmHg diastolisch, der nicht durch eine blutdrucksenkende Therapie kontrolliert werden kann; Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren oder permanenten Schrittmachern; Bekannte Herzmetastasen.
• Anamnese oder aktuelle Anzeichen/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR), einschließlich: RVO oder CSR in der Anamnese oder prädisponierende Faktoren für RVO oder CSR (z. unkontrolliertes Glaukom oder Augenhochdruck, unkontrollierte systemische Erkrankung wie Bluthochdruck, Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrome in der Vorgeschichte); oder Sichtbare Netzhautpathologie, beurteilt durch ophthalmologische Untersuchung, die als Risikofaktor für RVO oder CSR angesehen wird, wie z. B.: Nachweis einer neuen Papille; Nachweis neuer Gesichtsfelddefekte; Augeninnendruck > 21 mmHg, gemessen durch Tonographie.
• Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit den Studienbehandlungen, ihren Hilfsstoffen und/oder Dimethylsulfoxid (DMSO) verwandt sind.
• Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Pneumonitis.
• Frauen, die stillen.