Um estudo para investigar a segurança, farmacocinética, farmacodinâmica e atividade anticancerígena de trametinibe em combinação com palbociclibe em indivíduos com tumores sólidos

Critério de inclusão:

• Critérios de inclusão para a Parte 1 e Parte 2
• Indivíduos >=18 anos de idade.
• Consentimento informado por escrito assinado.
• Todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento anticâncer (exceto alopecia e valores laboratoriais conforme listado no protocolo) devem ser <= grau 1 de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events versão 4 (CTCAE versão 4.0) no momento da randomização.
• Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias após a primeira dose do tratamento do estudo e concordar em usar contracepção eficaz, conforme definido no protocolo.
• Os homens com uma parceira em idade fértil devem ter feito vasectomia anteriormente ou concordar em usar métodos contraceptivos eficazes, conforme descrito no protocolo.
• Um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Função de órgão de linha de base adequada, conforme definido no protocolo.
• Outros critérios de inclusão para a Parte 1
• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de malignidade de tumor sólido que não responde a terapias padrão ou para o qual não há terapia aprovada ou curativa.
• Indivíduos com melanoma cutâneo devem fornecer uma amostra de tumor recente ou arquivada para análise genética, incluindo determinação ou confirmação do estado genético BRAF e NRAS com base em resultados laboratoriais locais. Para garantir a entrega imediata de amostras de tumor, as informações de rastreamento do envio de tecido devem ser fornecidas antes que a administração do tratamento do estudo possa ser iniciada.
• Outros critérios de inclusão para a Parte 2
• Doença mensurável (isto é, apresenta pelo menos uma lesão mensurável por RECIST, versão 1.1).
• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de melanoma cutâneo avançado ou metastático que é determinado como sendo do tipo selvagem BRAFV600 e do tipo selvagem NRAS ou do tipo mutação NRAS. Nota: Indivíduos com melanoma de origem primária desconhecida podem ser autorizados a se inscrever se todos os outros tipos de melanoma (por exemplo, uveal, mucoso ou acral) puderem ser razoavelmente descartados.
• Deve fornecer uma amostra de tumor recente ou arquivada para análise genética.
• Tumor acessível para biópsia e disponibilidade para fornecer biópsias de tumor pré-dose nos dias 1 e 15.
• Critérios de inclusão para a Parte 3
• Os critérios de inclusão para a Parte 3 serão baseados em dados emergentes das Partes 1 e 2 e serão especificados em uma emenda.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um inibidor de MEK ou um inibidor de CDK4/6.
• Mutação BRAFV600 positiva.
• Para a Parte 1, os indivíduos podem ter feito qualquer número de tratamentos anticancerígenos sistêmicos anteriores, mas não podem ter recebido mais de 2 esquemas de quimioterapia mieloablativa. Para as Partes 2 e 3, não são permitidos mais de dois tratamentos antineoplásicos sistêmicos anteriores (quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia de vacina ou tratamento experimental) para melanoma em Estágio IIIC (irressecável) ou Estágio IV (metastático). O tratamento sistêmico prévio no cenário adjuvante é permitido. (Observação: o tratamento com ipilimumabe deve terminar pelo menos 8 semanas antes do Dia 1 do Estudo (Partes 1 e 2) ou randomização (Parte 3).
• Qualquer cirurgia importante, radioterapia extensa, quimioterapia com toxicidade tardia, terapia biológica ou imunoterapia dentro de 21 dias antes do Dia 1 do Estudo (Partes 1 e 2) ou randomização (Parte 3), ou quimioterapia diária ou semanal sem o potencial de toxicidade tardia dentro 14 dias antes do Dia de Estudo 1 (Partes 1 e 2) ou randomização (Parte 3).
• Tomou um medicamento experimental em 28 dias ou 5 meias-vidas (mínimo 14 dias), o que for mais curto, antes do Dia 1 do Estudo (Partes 1 e 2) ou randomização (Parte 3).
• Uso atual de um medicamento proibido conforme descrito no protocolo.
• História de outra malignidade (parte 3 apenas). Exceção: Indivíduos que estão livres de doença há 3 anos, ou indivíduos com histórico de câncer de pele não melanoma completamente ressecado, ou indivíduos com segunda malignidade indolente são elegíveis. Melanoma T1a e melanoma in situ são permitidos. Consulte o Monitor Médico da GlaxoSmithKline (GSK) se não tiver certeza se as segundas malignidades atendem aos requisitos especificados acima.
• Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis ​​(além das exceções de malignidade especificadas acima), distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, obtenção de consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo.
• Infecção conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV) (indivíduos com evidência laboratorial de infecção por HBV e HCV serão permitidos).
• História de doença leptomeníngea ou compressão da medula espinhal secundária a metástase.
• Metástase cerebral, a menos que previamente tratada com cirurgia ou radiocirurgia estereotáxica e a doença tenha sido confirmada estável (ou seja, sem aumento no tamanho da lesão e doses estáveis ​​ou reduzidas de corticosteróides) por pelo menos 6 semanas com duas varreduras consecutivas antes do Dia 1 do Estudo ( Partes 1 e 2) ou randomização (Parte 3). (Anticonvulsivantes indutores de enzimas não são permitidos enquanto os indivíduos estiverem em tratamento do estudo. Radiação prévia de todo o cérebro como tratamento adjuvante é permitida.)
• Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes: Um intervalo QT corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) >=480 milissegundos (ms); Uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais; Exceção: Indivíduos com fibrilação atrial controlada por >30 dias antes do Dia de Estudo 1 (Partes 1 e 2) ou randomização (Parte 3); Histórico de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio e angina instável), angioplastia coronariana ou colocação de stent dentro de 6 meses antes do Dia 1 do Estudo (Partes 1 e 2) ou randomização (Parte 3); Uma história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva >=Classe II atual, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA); Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica >140 milímetros de mercúrio (mmHg) e/ou diastólica >90 mmHg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva; Pacientes com desfibriladores intracardíacos ou marcapassos permanentes; Metástases cardíacas conhecidas.
• Uma história ou evidência atual/risco de Oclusão da Veia Retiniana (RVO) ou Retinopatia Serosa Central (CSR), incluindo: História de RVO ou CSR, ou fatores predisponentes para RVO ou CSR (p. glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doença sistêmica não controlada, como hipertensão, diabetes mellitus ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade); ou Patologia retiniana visível conforme avaliada por exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para RVO ou CSR, como: Evidência de nova escavação do disco óptico; Evidência de novos defeitos de campo visual; Pressão intraocular >21 mmHg medida por tonografia.
• Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados aos tratamentos do estudo, seus excipientes e/ou dimetil sulfóxido (DMSO).
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.
• Mulheres que estão amamentando.