Une étude pilote sur la trientine associée au vémurafénib pour le traitement du mélanome métastatique avec mutation BRAF

Critère d'intégration

1. Volonté et capable de donner un consentement éclairé écrit.
2. Statut de performance ECOG ≤ 1
3. Diagnostic histologique d'un mélanome non résécable de stade IIIC ou de stade IV porteur d'une mutation BRAF V600
4. Les métastases cérébrales stables et traitées sont autorisées. Les métastases cérébrales stables sont définies comme stables à l'IRM 4 semaines après la fin de la radiothérapie, et actuellement asymptomatiques ne nécessitant plus de corticostéroïdes pendant 2 semaines avant le début du médicament à l'étude.
5. Dépôts tumoraux cutanés qui, de l'avis de l'investigateur, se prêtent à des biopsies séquentielles pour des analyses corrélatives. En plus de ceux-ci, tous les patients doivent avoir une maladie mesurable (c'est-à-dire présenter au moins une lésion mesurable selon RECIST, version 1.1).
6. Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux et ne doit pas présenter d'anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption, telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.

7. Valeurs requises pour les tests de laboratoire initiaux :

   • GB ≥ 2000/uL
   • NAN ≥ 1000/uL
   • Plaquettes ≥ 75 x 103/uL
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; peut être transfusé)
   • Créatinine ≤ 2,0 x LSN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x LSN pour les patients sans métastases hépatiques, ≤ 5 fois pour les métastases hépatiques
   • Bilirubine ≤ 2,0 x LSN, (sauf les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui doivent avoir une bilirubine totale inférieure à 3,0 mg/dL)

8. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental, de manière à minimiser le risque de grossesse. Les WOCBP incluent toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas post-ménopausée. La post-ménopause est définie comme :

   • Aménorrhée ≥ 12 mois consécutifs sans autre cause, ou
   • Pour les femmes ayant des menstruations irrégulières et prenant un traitement hormonal substitutif (THS), un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 35 mUI/mL.

Les femmes qui utilisent des contraceptifs oraux, d'autres contraceptifs hormonaux (produits vaginaux, patchs cutanés ou produits implantés ou injectables) ou des produits mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir la grossesse, ou qui pratiquent l'abstinence ou lorsque leur partenaire est stérile (par exemple, vasectomie) doit être considéré comme en âge de procréer.

WOCBP doit avoir un test de grossesse sérique négatif (sensibilité minimale 25 UI/L ou unités équivalentes de HCG) dans les 72 heures.

Les hommes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception adéquate pour éviter la conception tout au long de l'étude [et jusqu'à 26 semaines après la dernière dose du produit expérimental] de manière à minimiser le risque de grossesse.

Critère d'exclusion

1. Traitement antérieur avec un inhibiteur de BRAF ou de MEK pour un mélanome métastatique (le traitement en situation adjuvante est autorisé)
2. Toute autre forme de malignité dont le patient est exempt de maladie depuis moins de 2 ans, à l'exception d'un cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde correctement traité et guéri, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un CCIS. Les patients ayant des antécédents de malignité qui ne sont pas considérés comme un problème actif peuvent être recrutés à la discrétion de l'investigateur, quel que soit le délai.

3. Femmes en âge de procréer (WOCBP), définies ci-dessus à la section 4.1, qui :

   1. ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable pour éviter une grossesse pendant toute leur période d'étude et pendant au moins 26 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude, ou
   2. avoir un test de grossesse positif au départ, ou
   3. êtes enceinte ou allaitez.
4. Traitement anticancéreux dans les 28 jours précédant le début du traitement
5. Toute condition médicale préexistante grave ou instable, troubles psychiatriques ou autres conditions susceptibles d'interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention d'un consentement éclairé ou le respect des procédures de l'étude.
6. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (à l'exception des infections chroniques ou éliminées par le VHB et le VHC qui seront autorisées).

7. Antécédents ou preuves de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants :

   1. Un intervalle QTc ≥ 500 ms au dépistage
   2. Une histoire ou une preuve d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives actuelles ; Exception : les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlés pendant > 30 jours avant la randomisation sont éligibles.
   3. Antécédents (dans les 6 mois précédant la randomisation) de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde ou angor instable), angioplastie coronarienne
   4. Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle ≥ Classe II, telle que définie par les directives de la New York Heart Association (NYHA)
   5. Hypertension réfractaire au traitement définie comme une tension artérielle systolique > 150 mmHg et/ou diastolique > 100 mmHg qui ne peut être contrôlée par un traitement antihypertenseur ;
   6. Patients porteurs de défibrillateurs intracardiaques ou de stimulateurs cardiaques permanents ;

8. Antécédents ou preuves actuelles/risque d'occlusion veineuse rétinienne (RVO) ou de rétinopathie séreuse centrale (CSR), y compris :

   un. Présence de facteurs prédisposant à l'OVR ou à la RSC (par exemple, glaucome ou hypertension oculaire non contrôlés, hypertension non contrôlée, diabète sucré non contrôlé ou antécédents de syndromes d'hyperviscosité ou d'hypercoagulabilité)

9. Les femmes qui allaitent
10. Un diagnostic connu de la maladie de Wilson.
11. Patients présentant des symptômes cliniques compatibles avec une gastrite active.
12. Les patients présentant une affection qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'absorption de médicaments par voie orale seront exclus de l'étude.
13. Les patients nécessitant une supplémentation en fer seront exclus.