Eine Pilotstudie von Trientin mit Vemurafenib zur Behandlung von metastasiertem Melanom mit BRAF-Mutation

Einschlusskriterien

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
2. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1
3. Histologische Diagnose eines inoperablen Melanoms im Stadium IIIC oder Stadium IV mit positiver BRAF-V600-Mutation
4. Stabile, behandelte Hirnmetastasen sind erlaubt. Stabile Hirnmetastasen werden 4 Wochen nach Abschluss der Bestrahlung als stabil im MRT definiert und sind derzeit asymptomatisch und benötigen 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation keine Kortikosteroide mehr.
5. Kutane Tumorablagerungen, die nach Ansicht des Untersuchers für sequenzielle Biopsien für korrelative Analysen zugänglich sind. Darüber hinaus müssen alle Patienten eine messbare Erkrankung haben (d. h. mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST, Version 1.1 aufweisen).
6. Kann orale Medikamente schlucken und behalten und darf keine klinisch signifikanten gastrointestinalen Anomalien aufweisen, die die Resorption verändern können, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder größere Resektion des Magens oder Darms.

7. Erforderliche Werte für erste Labortests:

   • Leukozyten ≥ 2000/µl
   • ANC ≥ 1000/µl
   • Blutplättchen ≥ 75 x 103/µl
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; kann transfundiert werden)
   • Kreatinin ≤ 2,0 x ULN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN für Patienten ohne Lebermetastasen, ≤ 5-fach für Lebermetastasen
   • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN (außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von weniger als 3,0 mg/dL haben müssen)

8. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der gesamten Studie und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine geeignete Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird. WOCBP umfasst jede Frau, die eine Menarche hatte und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen hat oder die nicht postmenopausal ist. Postmenopause ist definiert als:

   • Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache, oder
   • Bei Frauen mit unregelmäßiger Menstruation und Einnahme einer Hormonersatztherapie (HRT) ein dokumentierter Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im Serum ≥ 35 mIU/ml.

Frauen, die orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva (Vaginalprodukte, Hautpflaster oder implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder die Abstinenz praktizieren oder wo ihr Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollte als gebärfähig betrachtet werden.

WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente HCG-Einheiten) aufweisen.

Männer mit Vaterschaftspotenzial müssen während der gesamten Studie [und bis zu 26 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats] eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Empfängnis zu vermeiden, und zwar so, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird.

Ausschlusskriterien

1. Vorherige Behandlung mit einem BRAF- oder MEK-Inhibitor bei metastasiertem Melanom (eine adjuvante Behandlung ist zulässig)
2. Jede andere bösartige Form, bei der der Patient seit weniger als 2 Jahren krankheitsfrei ist, mit Ausnahme von angemessen behandeltem und geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlichem Blasenkrebs, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder DCIS. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen, die nicht als aktives Problem angesehen werden, können nach Ermessen des Prüfarztes unabhängig vom Zeitrahmen aufgenommen werden.

3. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), oben in Abschnitt 4.1 definiert, die:

   1. nicht bereit oder nicht in der Lage sind, eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft während ihres gesamten Studienzeitraums und für mindestens 26 Wochen nach Beendigung des Studienmedikaments zu vermeiden, oder
   2. einen positiven Schwangerschaftstest zu Studienbeginn haben oder
   3. schwanger sind oder stillen.
4. Krebstherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Therapie
5. Alle schwerwiegenden oder instabilen vorbestehenden Erkrankungen, psychiatrischen Störungen oder anderen Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnten.
6. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV) (mit Ausnahme einer chronischen oder ausgeheilten HBV- und HCV-Infektion, die zulässig ist).

7. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden:

   1. Ein QTc-Intervall ≥ 500 ms beim Screening
   2. Eine Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien; Ausnahme: Patienten mit Vorhofflimmern, die > 30 Tage vor der Randomisierung kontrolliert wurden, sind teilnahmeberechtigt.
   3. Eine Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung) von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt oder instabiler Angina pectoris), Koronarangioplastie
   4. Eine Vorgeschichte oder Anzeichen einer aktuellen kongestiven Herzinsuffizienz ≥ Klasse II gemäß den Richtlinien der New York Heart Association (NYHA).
   5. Behandlungsrefraktäre Hypertonie, definiert als ein Blutdruck von > 150 mmHg systolisch und/oder > 100 mmHg diastolisch, der nicht durch eine antihypertensive Therapie kontrolliert werden kann;
   6. Patienten mit intrakardialen Defibrillatoren oder permanenten Schrittmachern;

8. Anamnese oder aktuelle Hinweise/Risiko eines retinalen Venenverschlusses (RVO) oder einer zentralen serösen Retinopathie (CSR), einschließlich:

   A. Vorhandensein prädisponierender Faktoren für RVO oder CSR (z. B. unkontrolliertes Glaukom oder okulare Hypertonie, unkontrollierte Hypertonie, unkontrollierter Diabetes mellitus oder eine Vorgeschichte von Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndromen)

9. Frauen, die stillen
10. Eine bekannte Diagnose von Morbus Wilson.
11. Patienten mit klinischen Symptomen, die einer aktiven Gastritis entsprechen.
12. Patienten mit einer Erkrankung, die nach Meinung des Prüfarztes die Aufnahme oraler Medikamente beeinträchtigen würde, werden von der Studie ausgeschlossen.
13. Patienten, die eine Eisenergänzung benötigen, werden ausgeschlossen.