Um estudo piloto de trientina com vemurafenibe para o tratamento de melanoma metastático com mutação BRAF

Critério de inclusão

1. Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito.
2. Estado de desempenho ECOG ≤ 1
3. Diagnóstico histológico de melanoma irressecável estágio IIIC ou estágio IV com mutação BRAF V600 positiva
4. Metástases cerebrais estáveis ​​e tratadas são permitidas. As metástases cerebrais estáveis ​​são definidas como estáveis ​​na ressonância magnética 4 semanas após a conclusão da radiação e atualmente assintomáticas, não exigindo mais corticosteróides por 2 semanas antes do início do medicamento do estudo.
5. Depósitos tumorais cutâneos que, na opinião do investigador, são passíveis de biópsias sequenciais para análises correlativas. Além desses, todos os pacientes devem ter doença mensurável (ou seja, apresentar pelo menos uma lesão mensurável por RECIST, versão 1.1).
6. Capaz de engolir e reter medicação oral e não deve ter nenhuma anormalidade gastrointestinal clinicamente significativa que possa alterar a absorção, como síndrome de má absorção ou ressecção importante do estômago ou intestinos.

7. Valores exigidos para exames laboratoriais iniciais:

   • WBC ≥ 2000/uL
   • ANC ≥ 1000/uL
   • Plaquetas ≥ 75 x 103/uL
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; pode ser transfundido)
   • Creatinina ≤ 2,0 x LSN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x LSN para pacientes sem metástase hepática, ≤ 5 vezes para metástases hepáticas
   • Bilirrubina ≤ 2,0 x LSN, (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)

8. As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar usando um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante todo o estudo e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental, de forma que o risco de gravidez seja minimizado. WOCBP inclui qualquer mulher que teve menarca e que não foi submetida a esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou não está na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como:

   • Amenorréia ≥ 12 meses consecutivos sem outra causa, ou
   • Para mulheres com períodos menstruais irregulares e em terapia de reposição hormonal (TRH), um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) ≥ 35 mIU/mL.

Mulheres que estão usando contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais, adesivos de pele ou produtos implantados ou injetáveis) ou produtos mecânicos, como um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez, ou estão praticando abstinência ou onde seu parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia) deve ser considerado como tendo potencial para engravidar.

O WOCBP deve ter um teste de gravidez sérico negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas.

Homens com potencial para paternidade devem usar um método anticoncepcional adequado para evitar a concepção durante todo o estudo [e por até 26 semanas após a última dose do produto experimental] de forma que o risco de gravidez seja minimizado.

Critério de exclusão

1. Tratamento prévio com um inibidor BRAF ou MEK para melanoma metastático (o tratamento adjuvante é permitido)
2. Qualquer outra forma de malignidade em que o paciente esteja livre de doença há menos de 2 anos, com exceção de câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado e curado, câncer superficial de bexiga, carcinoma in situ do colo do útero ou CDIS. Pacientes com doenças malignas anteriores que não são consideradas um problema ativo podem ser incluídos a critério do investigador, independentemente do período de tempo.

3. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas acima na Seção 4.1, que:

   1. não desejam ou não podem usar um método contraceptivo aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por pelo menos 26 semanas após a interrupção do medicamento do estudo, ou
   2. ter um teste de gravidez positivo no início do estudo, ou
   3. está grávida ou amamentando.
4. Terapia anti-câncer dentro de 28 dias antes do início da terapia
5. Quaisquer condições médicas pré-existentes graves ou instáveis, distúrbios psiquiátricos ou outras condições que possam interferir na segurança do sujeito, na obtenção de consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo.
6. História conhecida de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Vírus da Hepatite B (HBV) ou Vírus da Hepatite C (HCV) (com exceção de infecção crônica ou curada por HBV e HCV que será permitida).

7. Uma história ou evidência de risco cardiovascular, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. Um intervalo QTc ≥ 500 ms na triagem
   2. Uma história ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas atuais; Exceção: Indivíduos com fibrilação atrial controlada por > 30 dias antes da randomização são elegíveis.
   3. Uma história (dentro de 6 meses antes da randomização) de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio ou angina instável), angioplastia coronariana
   4. Uma história ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva ≥Classe II atual, conforme definido pelas diretrizes da New York Heart Association (NYHA)
   5. Hipertensão refratária ao tratamento definida como pressão arterial sistólica > 150 mmHg e/ou diastólica > 100 mm Hg que não pode ser controlada por terapia anti-hipertensiva;
   6. Pacientes com desfibriladores intracardíacos ou marcapassos permanentes;

8. Uma história ou evidência atual/risco de oclusão da veia retiniana (RVO) ou retinopatia serosa central (CSR), incluindo:

   a. Presença de fatores predisponentes para RVO ou CSR (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada ou história de hiperviscosidade ou síndromes de hipercoagulabilidade)

9. Mulheres que estão amamentando
10. Um diagnóstico conhecido da doença de Wilson.
11. Pacientes com sintomas clínicos consistentes com gastrite ativa.
12. Os pacientes com uma condição que, na opinião do investigador, interferiria na absorção da medicação oral serão excluídos do estudo.
13. Os pacientes que necessitam de suplementação de ferro serão excluídos.