Un estudio piloto de trientina con vemurafenib para el tratamiento del melanoma metastásico con mutación BRAF

Criterios de inclusión

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
2. Estado funcional ECOG ≤ 1
3. Diagnóstico histológico de melanoma no resecable en estadio IIIC o estadio IV con mutación BRAF V600 positiva
4. Se permiten metástasis cerebrales estables y tratadas. Las metástasis cerebrales estables se definen como estables en la resonancia magnética 4 semanas después de completar la radiación, y actualmente asintomáticas que ya no requieren corticosteroides durante 2 semanas antes del inicio del fármaco del estudio.
5. Depósitos tumorales cutáneos que, a juicio del investigador, son susceptibles de biopsias secuenciales para análisis correlativos. Además de estos, todos los pacientes deben tener una enfermedad medible (es decir, presentar al menos una lesión medible según RECIST, versión 1.1).
6. Capaz de tragar y retener la medicación oral y no debe tener anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.

7. Valores requeridos para las pruebas iniciales de laboratorio:

   • WBC ≥ 2000/ul
   • RAN ≥ 1000/ul
   • Plaquetas ≥ 75 x 103/ul
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; se puede transfundir)
   • Creatinina ≤ 2,0 x LSN
   • AST/ALT ≤ 2,5 x ULN para pacientes sin metástasis hepáticas, ≤ 5 veces para metástasis hepáticas
   • Bilirrubina ≤ 2,0 x LSN, (excepto pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)

8. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación, de forma que se minimice el riesgo de embarazo. WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La posmenopausia se define como:

   • Amenorrea ≥ 12 meses consecutivos sin otra causa, o
   • Para mujeres con períodos menstruales irregulares y que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) ≥ 35 mIU/mL.

Mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, o practican la abstinencia o cuando su pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil.

WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas.

Los hombres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante todo el estudio [y hasta 26 semanas después de la última dosis del producto en investigación] de tal manera que se minimice el riesgo de embarazo.

Criterio de exclusión

1. Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK para el melanoma metastásico (se permite el tratamiento adyuvante)
2. Cualquier otra forma de malignidad en la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 2 años, con la excepción del cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado y curado adecuadamente, el cáncer de vejiga superficial, el carcinoma in situ del cuello uterino o DCIS. Los pacientes con neoplasias malignas previas que no se consideran un problema activo pueden inscribirse a discreción del investigador, independientemente del período de tiempo.

3. Mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas anteriormente en la Sección 4.1, que:

   1. no quiere o no puede usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 26 semanas después de la interrupción del fármaco del estudio, o
   2. tener una prueba de embarazo positiva al inicio del estudio, o
   3. está embarazada o amamantando.
4. Terapia contra el cáncer dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia
5. Cualquier condición médica preexistente grave o inestable, trastornos psiquiátricos u otras condiciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
6. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (con la excepción de la infección crónica o eliminada por el VHB y el VHC, que se permitirá).

7. Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular que incluya cualquiera de los siguientes:

   1. Un intervalo QTc ≥ 500 ms en la selección
   2. Un historial o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales; Excepción: Los sujetos con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la aleatorización son elegibles.
   3. Antecedentes (dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización) de síndromes coronarios agudos (incluidos infarto de miocardio o angina inestable), angioplastia coronaria
   4. Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual ≥ Clase II según lo definido por las pautas de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA)
   5. Hipertensión refractaria al tratamiento definida como una presión arterial sistólica > 150 mmHg y/o diastólica > 100 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva;
   6. Pacientes con desfibriladores intracardíacos o marcapasos permanentes;

8. Antecedentes o evidencia/riesgo actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (CSR), que incluye:

   a. Presencia de factores predisponentes a OVR o CSR (p. ej., glaucoma o hipertensión ocular no controlada, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada o antecedentes de hiperviscosidad o síndromes de hipercoagulabilidad)

9. Hembras que están amamantando
10. Un diagnóstico conocido de la enfermedad de Wilson.
11. Pacientes con síntomas clínicos compatibles con gastritis activa.
12. Se excluirá del estudio a los pacientes con una afección que, en opinión del investigador, interfiera con la absorción de la medicación oral.
13. Se excluirán los pacientes que requieran suplementos de hierro.