Een pilootstudie van triëntine met vemurafenib voor de behandeling van BRAF-gemuteerd gemetastaseerd melanoom

Inclusiecriteria

1. Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
2. ECOG-prestatiestatus ≤ 1
3. Histologische diagnose van inoperabel melanoom in stadium IIIC of stadium IV dat positief is voor de BRAF V600-mutatie
4. Stabiele, behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan. Stabiele hersenmetastasen worden gedefinieerd als stabiel op MRI 4 weken na voltooiing van de bestraling, en momenteel asymptomatisch, geen corticosteroïden meer nodig gedurende 2 weken voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel.
5. Huidtumorafzettingen die naar de mening van de onderzoeker vatbaar zijn voor sequentiële biopsieën voor correlatieve analyses. Daarnaast moeten alle patiënten een meetbare ziekte hebben (d.w.z. aanwezig zijn met ten minste één meetbare laesie volgens RECIST, versie 1.1).
6. In staat zijn om orale medicatie door te slikken en vast te houden en mogen geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen hebben die de absorptie kunnen beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.

7. Vereiste waarden voor initiële laboratoriumtesten:

   • WBC ≥ 2000/ul
   • ANC ≥ 1000/ul
   • Bloedplaatjes ≥ 75 x 103/uL
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; kan worden getransfundeerd)
   • Creatinine ≤ 2,0 x ULN
   • ASAT/ALAT ≤ 2,5 x ULN voor patiënten zonder levermetastasen, ≤ 5 keer voor levermetastasen
   • Bilirubine ≤ 2,0 x ULN, (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine van minder dan 3,0 mg/dl moeten hebben)

8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en tot 26 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct, op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt. WOCBP omvat elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is. Postmenopauze wordt gedefinieerd als:

   • Amenorroe ≥ 12 opeenvolgende maanden zonder andere oorzaak, of
   • Voor vrouwen met een onregelmatige menstruatie die hormoonvervangende therapie (HST) gebruiken, een gedocumenteerde serumspiegel van follikelstimulerend hormoon (FSH) ≥ 35 mIE/ml.

Vrouwen die orale anticonceptiva, andere hormonale anticonceptiva (vaginale producten, huidpleisters of geïmplanteerde of injecteerbare producten), of mechanische producten zoals een spiraaltje of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodende middelen) gebruiken om zwangerschap te voorkomen, of die onthouding beoefenen of wanneer hun partner onvruchtbaar is (bijv. vasectomie), moeten worden beschouwd als kinderen die zwanger kunnen worden.

WOCBP moet binnen 72 uur een negatieve serumzwangerschapstest hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden).

Mannen die zwanger kunnen worden, moeten een adequate anticonceptiemethode gebruiken om bevruchting tijdens het onderzoek [en tot 26 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct] te voorkomen, op een zodanige manier dat het risico op zwangerschap tot een minimum wordt beperkt.

Uitsluitingscriteria

1. Voorafgaande behandeling met een BRAF- of MEK-remmer voor gemetastaseerd melanoom (behandeling in de adjuvante setting is toegestaan)
2. Elke andere maligniteitsvorm waarvan de patiënt minder dan 2 jaar ziektevrij is, met uitzondering van adequaat behandelde en genezen basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, carcinoma in situ van de cervix of DCIS. Patiënten met eerdere maligniteiten die niet als een actief probleem worden beschouwd, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden opgenomen, ongeacht het tijdsbestek.

3. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), hierboven gedefinieerd in paragraaf 4.1, die:

   1. niet bereid of niet in staat zijn om een ​​aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende de gehele studieperiode en gedurende ten minste 26 weken na het stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel, of
   2. een positieve zwangerschapstest hebben bij baseline, of
   3. zwanger bent of borstvoeding geeft.
4. Behandeling tegen kanker binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de behandeling
5. Alle ernstige of onstabiele reeds bestaande medische aandoeningen, psychiatrische stoornissen of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van onderzoeksprocedures kunnen verstoren.
6. Bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) (met uitzondering van chronische of verdwenen HBV- en HCV-infectie, die zijn toegestaan).

7. Een voorgeschiedenis of bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende:

   1. Een QTc-interval ≥ 500 ms bij screening
   2. Een geschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën; Uitzondering: proefpersonen met boezemfibrilleren die > 30 dagen voorafgaand aan randomisatie onder controle waren, komen in aanmerking.
   3. Een voorgeschiedenis (binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie) van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct of onstabiele angina pectoris), coronaire angioplastiek
   4. Een voorgeschiedenis of bewijs van actueel ≥klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de New York Heart Association (NYHA)
   5. Behandeling refractaire hypertensie gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch > 150 mmHg en/of diastolisch > 100 mm Hg die niet onder controle kan worden gebracht met antihypertensiva;
   6. Patiënten met intracardiale defibrillatoren of permanente pacemakers;

8. Een voorgeschiedenis of actueel bewijs/risico van retinale veneuze occlusie (RVO) of centrale sereuze retinopathie (CSR), waaronder:

   A. Aanwezigheid van predisponerende factoren voor RVO of CSR (bijv. Ongecontroleerd glaucoom of oculaire hypertensie, ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes mellitus of een voorgeschiedenis van hyperviscositeit of hypercoagulabiliteitssyndromen)

9. Vrouwtjes die borstvoeding geven
10. Een bekende diagnose van de ziekte van Wilson.
11. Patiënten met klinische symptomen die overeenkomen met actieve gastritis.
12. Patiënten met een aandoening die naar de mening van de onderzoeker de absorptie van orale medicatie zou verstoren, worden van het onderzoek uitgesloten.
13. Patiënten die ijzersuppletie nodig hebben, worden uitgesloten.