Badanie pilotażowe trientyny z wemurafenibem w leczeniu przerzutowego czerniaka z mutacją BRAF

Kryteria przyjęcia

1. Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
2. Stan sprawności ECOG ≤ 1
3. Rozpoznanie histologiczne nieoperacyjnego czerniaka w stadium IIIC lub IV z dodatnim wynikiem mutacji BRAF V600
4. Dozwolone są stabilne, leczone przerzuty do mózgu. Stabilne przerzuty do mózgu definiuje się jako stabilne w badaniu MRI 4 tygodnie po zakończeniu napromieniania i obecnie bezobjawowe, które nie wymagają już kortykosteroidów przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
5. Złogi guza skórnego, które w opinii badacza nadają się do sekwencyjnych biopsji do analiz korelacyjnych. Oprócz tego wszyscy pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę (tj. mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z RECIST, wersja 1.1).
6. Zdolny do połykania i zatrzymywania leków doustnych i nie może mieć żadnych klinicznie istotnych nieprawidłowości żołądkowo-jelitowych, które mogą wpływać na wchłanianie, takich jak zespół złego wchłaniania lub duża resekcja żołądka lub jelit.

7. Wymagane wartości do wstępnych badań laboratoryjnych:

   • WBC ≥ 2000/ul
   • ANC ≥ 1000/ul
   • Płytki krwi ≥ 75 x 103/ul
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl (≥ 80 g/l; może być przetaczana)
   • Kreatynina ≤ 2,0 x GGN
   • AspAT/AlAT ≤ 2,5 x GGN u pacjentów bez przerzutów do wątroby, ≤ 5 razy u pacjentów z przerzutami do wątroby
   • Bilirubina ≤ 2,0 x GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl)

8. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie badania i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu, w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę. WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie. Postmenopauza jest definiowana jako:

   • Brak miesiączki ≥ 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny lub
   • U kobiet z nieregularnymi miesiączkami i stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy ≥ 35 mIU/ml.

Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, inne hormonalne środki antykoncepcyjne (produkty dopochwowe, plastry na skórę, produkty wszczepiane lub wstrzykiwane) lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka domaciczna lub metody barierowe (membrany, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży lub praktykujące abstynencję lub gdy ich partner jest bezpłodny (np. po wazektomii), należy uznać, że mogą zajść w ciążę.

WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin.

Mężczyźni w wieku ojcowskim muszą stosować odpowiednią metodę antykoncepcji, aby uniknąć poczęcia w trakcie badania [i do 26 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu] w sposób minimalizujący ryzyko zajścia w ciążę.

Kryteria wyłączenia

1. Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF lub MEK w przypadku czerniaka z przerzutami (leczenie uzupełniające jest dozwolone)
2. Każda inna postać nowotworu, w przypadku której pacjent nie chorował przez mniej niż 2 lata, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka in situ szyjki macicy lub DCIS. Pacjenci z wcześniejszymi nowotworami złośliwymi, których nie uważa się za aktywny problem, mogą zostać włączeni według uznania badacza, niezależnie od ram czasowych.

3. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), zdefiniowane powyżej w sekcji 4.1, które:

   1. nie chcą lub nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania i przez co najmniej 26 tygodni po odstawieniu badanego leku, lub
   2. mieć pozytywny test ciążowy na początku badania lub
   3. są w ciąży lub karmią piersią.
4. Terapia przeciwnowotworowa w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii
5. Wszelkie poważne lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia, zaburzenia psychiczne lub inne stany, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub przestrzeganie procedur badania.
6. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) (z wyjątkiem przewlekłego lub czystego zakażenia HBV i HCV, które będzie dozwolone).

7. Historia lub dowody ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym którekolwiek z poniższych:

   1. Odstęp QTc ≥ 500 ms podczas badania przesiewowego
   2. Historia lub dowód obecnych klinicznie istotnych niekontrolowanych zaburzeń rytmu; Wyjątek: Kwalifikują się pacjenci z migotaniem przedsionków kontrolowanym przez > 30 dni przed randomizacją.
   3. Historia (w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją) ostrych zespołów wieńcowych (w tym zawału mięśnia sercowego lub niestabilnej dławicy piersiowej), angioplastyki wieńcowej
   4. Wywiad lub dowód obecnej zastoinowej niewydolności serca ≥Klasy II zgodnie z wytycznymi New York Heart Association (NYHA)
   5. Nadciśnienie oporne na leczenie, zdefiniowane jako ciśnienie skurczowe > 150 mmHg i/lub rozkurczowe > 100 mm Hg, którego nie można kontrolować za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej;
   6. Pacjenci z defibrylatorami wewnątrzsercowymi lub stałymi rozrusznikami serca;

8. Historia lub aktualne dowody/ryzyko zakrzepu żyły siatkówki (RVO) lub centralnej retinopatii surowiczej (CSR), w tym:

   A. Obecność czynników predysponujących do RVO lub CSR (np. niekontrolowana jaskra lub nadciśnienie oczne, niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowana cukrzyca lub zespoły nadmiernej lepkości lub nadkrzepliwości w wywiadzie)

9. Kobiety karmiące piersią
10. Znana diagnoza choroby Wilsona.
11. Pacjenci z objawami klinicznymi odpowiadającymi czynnemu zapaleniu błony śluzowej żołądka.
12. Pacjenci ze stanem, który w opinii badacza może zakłócać wchłanianie leków doustnych, zostaną wykluczeni z badania.
13. Pacjenci wymagający suplementacji żelaza będą wykluczeni.