En pilotstudie av Trientine med Vemurafenib for behandling av BRAF mutert metastatisk melanom

Inklusjonskriterier

1. Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
2. ECOG-ytelsesstatus ≤ 1
3. Histologisk diagnose av ikke-opererbart stadium IIIC eller stadium IV melanom som er BRAF V600 mutasjonspositiv
4. Stabile, behandlede hjernemetastaser er tillatt. Stabile hjernemetastaser er definert som stabile på MR 4 uker etter fullført stråling, og foreløpig asymptomatiske som ikke lenger krever kortikosteroider i 2 uker før oppstart av studiemedikament.
5. Kutane svulstavleiringer som etter etterforskerens mening er mottagelig for sekvensielle biopsier for korrelative analyser. I tillegg til disse må alle pasienter ha målbar sykdom (dvs. tilstede med minst én målbar lesjon per RECIST, versjon 1.1).
6. Kan svelge og beholde oral medisin og må ikke ha noen klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.

7. Nødvendige verdier for innledende laboratorietester:

   • WBC ≥ 2000/uL
   • ANC ≥ 1000/uL
   • Blodplater ≥ 75 x 103/uL
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL (≥ 80 g/L; kan transfunderes)
   • Kreatinin ≤ 2,0 x ULN
   • ASAT/ALT ≤ 2,5 x ULN for pasienter uten levermetastaser, ≤ 5 ganger for levermetastaser
   • Bilirubin ≤ 2,0 x ULN, (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin på mindre enn 3,0 mg/dL)

8. Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og i opptil 26 uker etter siste dose av forsøksproduktet, på en slik måte at risikoen for graviditet minimeres. WOCBP inkluderer alle kvinner som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopause er definert som:

   • Amenoré ≥ 12 måneder på rad uten annen årsak, eller
   • For kvinner med uregelmessig menstruasjon og som tar hormonbehandling (HRT), et dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå ≥ 35 mIU/ml.

Kvinner som bruker orale prevensjonsmidler, andre hormonelle prevensjonsmidler (vaginale produkter, hudplaster eller implanterte eller injiserbare produkter), eller mekaniske produkter som intrauterin enhet eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, sæddrepende midler) for å forhindre graviditet, eller praktiserer avholdenhet eller hvor partneren deres er steril (f.eks. vasektomi) bør anses å være i fertil alder.

WOCBP må ha en negativ serumgraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 72 timer.

Menn med farspotensial må bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå befruktning gjennom hele studien [og i opptil 26 uker etter siste dose av undersøkelsesproduktet] på en slik måte at risikoen for graviditet minimeres.

Eksklusjonskriterier

1. Tidligere behandling med en BRAF- eller MEK-hemmer for metastatisk melanom (behandling i adjuvant setting er tillatt)
2. Enhver annen malignitetsform som pasienten har vært sykdomsfri i mindre enn 2 år, med unntak av adekvat behandlet og helbredet basal- eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft, karsinom in situ i livmorhalsen eller DCIS. Pasienter med tidligere maligniteter som ikke anses å være et aktivt problem kan bli registrert etter utrederens skjønn, uavhengig av tidsramme.

3. Kvinner i fertil alder (WOCBP), definert ovenfor i avsnitt 4.1, som:

   1. er uvillige eller ute av stand til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode for å unngå graviditet i hele studieperioden og i minst 26 uker etter seponering av studiemedikamentet, eller
   2. ha en positiv graviditetstest ved baseline, eller
   3. er gravid eller ammer.
4. Antikreftbehandling innen 28 dager før behandlingsstart
5. Alle alvorlige eller ustabile eksisterende medisinske tilstander psykiatriske lidelser, eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrer.
6. Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon (med unntak av kronisk eller fjernet HBV- og HCV-infeksjon som vil være tillatt).

7. En historie eller bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende:

   1. Et QTc-intervall ≥ 500 ms ved screening
   2. En historie eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier; Unntak: Personer med atrieflimmer kontrollert i > 30 dager før randomisering er kvalifisert.
   3. En historie (innen 6 måneder før randomisering) med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt eller ustabil angina), koronar angioplastikk
   4. En historie eller bevis på nåværende ≥Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) retningslinjer
   5. Behandlingsrefraktær hypertensjon definert som et blodtrykk på systolisk > 150 mmHg og/eller diastolisk > 100 mm Hg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi;
   6. Pasienter med intra-hjertedefibrillatorer eller permanent pacemaker;

8. En historie eller nåværende bevis/risiko for retinal veneokklusjon (RVO) eller sentral serøs retinopati (CSR), inkludert:

   en. Tilstedeværelse av predisponerende faktorer for RVO eller CSR (f.eks. ukontrollert glaukom eller okulær hypertensjon, ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus eller en historie med hyperviskositet eller hyperkoagulabilitetssyndrom)

9. Kvinner som ammer
10. En kjent diagnose av Wilsons sykdom.
11. Pasienter med kliniske symptomer forenlig med aktiv gastritt.
12. Pasienter med en tilstand som, etter utforskerens oppfatning, ville forstyrre absorpsjonen av orale medisiner, vil bli ekskludert fra studien.
13. Pasienter som trenger jerntilskudd vil bli ekskludert.