Пилотное исследование триентина с вемурафенибом для лечения метастатической меланомы с мутацией BRAF

Критерии включения

1. Желание и возможность дать письменное информированное согласие.
2. Статус производительности ECOG ≤ 1
3. Гистологический диагноз нерезектабельной меланомы стадии IIIC или стадии IV с положительной мутацией BRAF V600
4. Допускаются стабильные, пролеченные метастазы в головной мозг. Стабильные метастазы в головной мозг определяются как стабильные на МРТ через 4 недели после завершения облучения и в настоящее время бессимптомные, не требующие кортикостероидов в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата.
5. Кожные опухолевые отложения, которые, по мнению исследователя, поддаются последовательной биопсии для коррелятивных анализов. В дополнение к этому, у всех пациентов должно быть измеримое заболевание (т. е. наличие хотя бы одного измеримого поражения по RECIST, версия 1.1).
6. Способен проглатывать и удерживать пероральные лекарства и не должен иметь каких-либо клинически значимых желудочно-кишечных аномалий, которые могут повлиять на всасывание, таких как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.

7. Требуемые значения для начальных лабораторных испытаний:

   • лейкоциты ≥ 2000/мкл
   • АНК ≥ 1000/мкл
   • Тромбоциты ≥ 75 x 103/мкл
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл (≥ 80 г/л; можно переливать)
   • Креатинин ≤ 2,0 x ВГН
   • АСТ/АЛТ ≤ 2,5 x ULN для пациентов без метастазов в печень, ≤ 5 раз для метастазов в печень
   • Билирубин ≤ 2,0 x ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл)

8. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 26 недель после приема последней дозы исследуемого продукта таким образом, чтобы минимизировать риск беременности. WOCBP включает всех женщин, которые испытали менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как:

   • Аменорея ≥ 12 месяцев подряд без другой причины, или
   • У женщин с нерегулярным менструальным циклом и принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ) документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови ≥ 35 мМЕ/мл.

Женщины, которые используют оральные контрацептивы, другие гормональные контрацептивы (вагинальные препараты, кожные пластыри, имплантированные или инъекционные продукты) или механические средства, такие как внутриматочные средства, или барьерные методы (диафрагмы, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, или практикующие воздержание или когда их партнер бесплоден (например, вазэктомия), следует считать детородным потенциалом.

WOCBP должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы ХГЧ) в течение 72 часов.

Мужчины, способные стать отцами, должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать зачатия на протяжении всего исследования [и в течение 26 недель после последней дозы исследуемого продукта] таким образом, чтобы свести к минимуму риск беременности.

Критерий исключения

1. Предшествующее лечение ингибитором BRAF или MEK по поводу метастатической меланомы (допускается адъювантное лечение)
2. Любая другая форма злокачественного новообразования, при которой у пациентки нет признаков заболевания менее 2 лет, за исключением адекватно пролеченного и излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, карциномы in situ шейки матки или DCIS. Пациенты с предшествующими злокачественными новообразованиями, которые не считаются активной проблемой, могут быть включены по усмотрению исследователя, независимо от временных рамок.

3. Женщины детородного возраста (WOCBP), определенные выше в Разделе 4.1, которые:

   1. не желают или не могут использовать приемлемый метод контрацепции, чтобы избежать беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 26 недель после прекращения приема исследуемого препарата, или
   2. иметь положительный тест на беременность на исходном уровне или
   3. беременны или кормите грудью.
4. Противораковая терапия в течение 28 дней до начала терапии
5. Любые серьезные или нестабильные ранее существовавшие медицинские состояния, психические расстройства или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
6. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вируса гепатита В (ВГВ) или вируса гепатита С (ВГС) (за исключением хронической или вылеченной инфекции ВГВ и ВГС, которые будут разрешены).

7. История или доказательства сердечно-сосудистого риска, включая любое из следующего:

   1. Интервал QTc ≥ 500 мс при скрининге
   2. История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий; Исключение: субъекты с мерцательной аритмией, контролируемой в течение > 30 дней до рандомизации, имеют право на участие.
   3. Наличие в анамнезе (в течение 6 месяцев до рандомизации) острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику
   4. Наличие в анамнезе или признаки текущей застойной сердечной недостаточности ≥II класса в соответствии с рекомендациями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
   5. рефрактерная к лечению артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое > 100 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией;
   6. Пациенты с внутрисердечными дефибрилляторами или постоянными кардиостимуляторами;

8. Анамнез или текущие данные/риск окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или центральной серозной ретинопатии (ЦСР), включая:

   а. Наличие предрасполагающих факторов к ОВС или ЦСО (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, неконтролируемая гипертензия, неконтролируемый сахарный диабет или синдромы гипервязкости или гиперкоагуляции в анамнезе)

9. Женщины, которые кормят грудью
10. Известный диагноз болезни Вильсона.
11. Пациенты с клиническими симптомами, соответствующими активному гастриту.
12. Пациенты с состоянием, которое, по мнению исследователя, может препятствовать всасыванию пероральных препаратов, будут исключены из исследования.
13. Пациенты, нуждающиеся в добавках железа, будут исключены.