Une étude de phase I sur les cellules T génétiquement modifiées au niveau du gène CCR5 par les nucléases à doigt de zinc SB-728mR chez des patients infectés par le VIH

Critère d'intégration:

• Infection par le VIH-1, documentée par un test rapide du VIH ou tout kit de test d'immunoanalyse enzymatique ou par chimiluminescence (E / CIA) du VIH-1 approuvé par la FDA et confirmée par Western blot à tout moment avant l'entrée à l'étude ou l'antigène du VIH, le VIH plasmatique 1 ARN, ou deuxième test d'anticorps par une méthode autre que rapide VIH et E/CIA. Alternativement, si un test rapide du VIH ou tout kit de test d'immunoanalyse enzymatique ou par chimiluminescence (E/CIA) du VIH-1 approuvé par la FDA n'est pas disponible, deux valeurs d'ARN du VIH-1 ≥ 2000 copies/mL à au moins 24 heures d'intervalle réalisées par n'importe quel laboratoire certifié CLIA, ou son équivalent, peut être utilisé pour documenter l'infection.
• Numération des lymphocytes T CD4+ ≥ 450 cellules/mm3 au dépistage ; et un nadir de CD4 documenté non inférieur à 200 cellules/mm3.
• Accès veineux adéquat et aucune autre contre-indication à la leucaphérèse.

• Valeurs de laboratoire obtenues à l'écran :

  1. Hémoglobine : ≥ 10,0 (mâles); ≥ 9,5 (femmes) g/dL
  2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) : ≥ 1000/mm3
  3. Numération plaquettaire : ≥ 100 000/mm3
  4. Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) : ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN).
• Les sujets doivent être disposés à se conformer aux évaluations mandatées par l'étude ; y compris ne pas modifier leur traitement antirétroviral (sauf indication médicale) pendant 2 mois à l'étape 2 ou jusqu'à subir l'interruption analytique du traitement.
• Être un homme ou une femme, âgé de 18 ans et plus.
• Capacité et volonté du sujet de fournir un consentement éclairé.
• Avoir un score de performance Karnofsky de 70 ou plus.
• Ne pas avoir de polymorphismes dans la région cible CCR5 ZFN, tel que déterminé par le test Cel I snp lors du dépistage.
• Sujets des Cohortes 2 et 3 : FEVG > ou égal à 40%
• Cliniquement stable sur leur premier ou deuxième régime HAART. Les changements alors que la charge virale VIH du patient est indétectable ne comptent pas dans le nombre de régimes de TAR utilisés, seuls les changements apportés en cas d'échec virologique (par exemple, un individu passant d'un régime à base d'INNTI à un régime à base d'inhibiteur de l'intégrase alors que la charge virale du VIH est indétectable sera toujours dans leur premier régime). L'investigateur du site prévoit qu'un régime de TAR alternatif entièrement actif pourrait être construit en cas d'échec virologique du régime de TAR actuel. Le régime actuel ne devrait avoir aucun changement dans les 4 semaines suivant l'inscription. Les sujets doivent être disposés à poursuivre le traitement antirétroviral actuel pendant toute la durée de l'étude, à l'exception de la durée de l'interruption du traitement analytique de 16 semaines. REMARQUE : Le régime de TAR du sujet doit être conforme au document du ministère de la Santé et des Services sociaux « Directives pour l'utilisation d'agents antirétroviraux chez les adultes et les adolescents infectés par le VIH-1 ».
• ARN du VIH-1 indétectable par des copies de test ultrasensibles / ml obtenues lors de la visite de dépistage de l'étude ou dans les 60 jours précédant la visite de dépistage de l'étude effectuée avec un test PCR ultrasensible du VIH-1. Tous les sujets doivent avoir reçu au moins 18 mois de traitement et avoir un ARN du VIH-1 <50 copies/mL à l'aide d'un test approuvé par la FDA pendant au moins 48 semaines avant l'inscription. L'ARN du VIH-1 doit être mesuré au moins une fois dans les 24 semaines précédant l'inscription et au moins 3 jours avant la mesure de dépistage. Les déterminations uniques comprises entre ≥ 50 et < 500 copies/mL (c.-à-d. blips) sont autorisées tant que les déterminations précédentes et suivantes sont < 50 copies/mL. La valeur de dépistage peut servir de détermination ultérieure <50 copies/mL après un blip. REMARQUE : les sujets qui ont participé à d'autres essais utilisant des ATI seront autorisés car un virus détectable pendant l'interruption ne représente pas un échec virologique. Ces sujets doivent avoir au moins 24 semaines de CV <50 copies/mL.
• Avoir un point de consigne de charge virale enregistré

Critère d'exclusion:

• Infection aiguë ou chronique par l'hépatite B ou l'hépatite C (telle que définie plus en détail aux sections 6.3.4 et 6.3.8 du présent protocole)
• Diagnostic actuel ou antérieur de SIDA.
• Antécédents de cancer ou de malignité, à l'exception d'un carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau traité avec succès
• Antécédents ou toute caractéristique à l'examen physique indiquant une maladie cardiaque active ou instable ou une instabilité hémodynamique. REMARQUE : les sujets ayant des antécédents de maladie cardiaque peuvent participer avec l'approbation d'un médecin.
• Antécédents ou toute caractéristique à l'examen physique indiquant une diathèse hémorragique.
• Avoir déjà été traité avec un vaccin expérimental contre le VIH dans les 6 mois précédant le dépistage, ou toute thérapie génique antérieure utilisant un vecteur d'intégration. Remarque : Les sujets traités avec un placebo dans une étude sur un vaccin contre le VIH ne seront pas exclus si la documentation indiquant qu'ils ont reçu un placebo est fournie.
• Utilisation de corticostéroïdes systémiques chroniques, d'hydroxyurée ou d'agents immunomodulateurs (par exemple, interleukine-2, interféron-alpha ou gamma, facteurs de stimulation des colonies de granulocytes, etc.) dans les 30 jours précédant la visite de dépistage de l'étude. REMARQUE : L'utilisation récente ou actuelle de stéroïdes inhalés n'est pas exclusive. Si les sujets se voient prescrire une brève cure de corticostéroïdes oraux, l'utilisation doit être limitée à moins de 7 jours. L'utilisation de stéroïdes avant l'aphérèse et les prélèvements sanguins d'évaluation immunitaire doit être déconseillée car cela affectera la fonction des globules blancs.
• Allaitement, enceinte ou refus d'utiliser des méthodes de contraception acceptables.
• Utilisation anticipée d'aspirine, de dyprydamole, de warfarine ou de tout autre médicament susceptible d'affecter la fonction plaquettaire ou d'autres aspects de la coagulation sanguine pendant la période de 2 semaines précédant la leucaphérèse.
• Consommation active de drogues ou d'alcool ou dépendance qui, de l'avis de l'investigateur du site, interférerait avec le respect des exigences de l'étude.
• Maladie grave nécessitant un traitement systémique et/ou une hospitalisation dans les 30 jours précédant la visite de dépistage de l'étude.
• Les élévations asymptomatiques de la chimie sérique initiale des LFT, de la bilirubine, de la lipase et de la créatinine sérique dues aux médicaments HAART ne sont pas exclusives, lorsque, de l'avis de l'investigateur, les anomalies ne sont pas attribuables à une maladie hépatorénale intrinsèque. Ces élévations de base doivent être dues au HAART.
• Réception de la vaccination dans les 30 jours précédant la visite de dépistage de l'étude. REMARQUE : Il est recommandé que les sujets qui s'inscrivent à cette étude aient terminé leurs vaccinations de routine (hépatite A, hépatite B, pneumocoque et rappel de la diphtérie contre le tétanos) au moins 30 jours avant le dépistage pour l'étude.
• Avoir une allergie ou une hypersensibilité aux excipients du produit d'étude (albumine sérique humaine, DMSO et Dextran 40).