En fase I-studie av T-celler genetisk modifisert ved CCR5-genet av Zinc Finger Nucleases SB-728mR hos HIV-infiserte pasienter

Inklusjonskriterier:

• HIV-1-infeksjon, som dokumentert av en rask HIV-test eller et hvilket som helst FDA-godkjent HIV-1 Enzyme eller Chemiluminescence Immunoassay (E/CIA) testsett og bekreftet med Western blot når som helst før studiestart eller HIV-antigen, plasma HIV- 1 RNA, eller andre antistofftest med en annen metode enn rask HIV og E/CIA. Alternativt, hvis en rask HIV-test eller et FDA-godkjent HIV-1-enzym eller Chemiluminescence Immunoassay (E/CIA) testsett ikke er tilgjengelig, to HIV-1 RNA-verdier ≥ 2000 kopier/ml med minst 24 timers mellomrom utført av et laboratorium som har CLIA-sertifisering, eller tilsvarende, kan brukes til å dokumentere infeksjon.
• CD4+ T-celletall på ≥450 celler/mm3 ved skjerm; og et dokumentert CD4-nadir på ikke lavere enn 200 celler/mm3.
• Tilstrekkelig venøs tilgang og ingen andre kontraindikasjoner for leukaferese.

• Laboratorieverdier oppnådd på skjermen:

  1. Hemoglobin: ≥ 10,0 (menn); ≥ 9,5 (kvinner) g/dL
  2. Absolutt nøytrofiltall (ANC): ≥ 1000/mm3
  3. Blodplateantall: ≥ 100 000/mm3
  4. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT): ≤ 2,5 ganger øvre normalgrense (ULN).
• Fagene må være villige til å følge studiepålagte evalueringer; inkludert å ikke endre deres antiretrovirale regime (med mindre det er medisinsk indisert) i 2 måneder i trinn 2 eller til de har gjennomgått den analytiske behandlingsavbruddet.
• Vær mann eller kvinne, 18 år og eldre.
• Subjektets evne og vilje til å gi informert samtykke.
• Ha en Karnofsky Performance Score på 70 eller høyere.
• Har ingen polymorfismer i CCR5 ZFN-målregionen som bestemt ved Cel I snp-analyse ved screening.
• Emner i kohorter 2 og 3: LVEF > eller lik 40 %
• Klinisk stabil på deres første eller andre HAART-kur. Endringer mens pasientens HIV-viral belastning ikke kan påvises, teller ikke med i antall ART-regimer som brukes, bare endringer som er gjort for virologisk svikt (for eksempel et individ som bytter fra et NNRTI-basert regime til et integrasehemmerbasert regime mens HIV-virusbelastningen er uoppdagbare vil fortsatt være i deres første kur). Områdeforsker forventer at et fullt aktivt alternativt ART-regime kan konstrueres i tilfelle virologisk svikt på gjeldende ART-regime. Det nåværende regimet skal ikke ha endringer innen 4 uker etter registrering. Forsøkspersonene må være villige til å fortsette på gjeldende antiretroviral terapi under varigheten av studien, bortsett fra varigheten av den 16 uker lange analytiske behandlingsavbruddet. MERK: Forsøkspersonens ART-regime må være i samsvar med dokumentet fra Department of Health and Human Services "Retningslinjer for bruk av antiretrovirale midler hos HIV-1-infiserte voksne og ungdommer."
• HIV-1 RNA som ikke kan påvises med ultrasensitive analysekopier/ml oppnådd ved studiescreeningbesøk eller innen 60 dager før studiescreeningbesøk utført med en ultrasensitiv HIV-1 PCR-analyse. Alle forsøkspersoner må ha mottatt minst 18 måneders behandling og ha HIV-1 RNA <50 kopier/ml ved bruk av en FDA-godkjent analyse i minst 48 uker før registrering. HIV-1 RNA må måles minst én gang i løpet av de 24 ukene før innmelding og minst 3 dager før screeningtiltaket. Enkeltbestemmelser som er mellom ≥50 og <500 kopier/ml (dvs. blips) er tillatt så lenge de foregående og etterfølgende bestemmelsene er <50 kopier/ml. Screeningsverdien kan tjene som den påfølgende bestemmelsen <50 kopier/ml etter en blip. MERK: forsøkspersoner som har deltatt i andre forsøk med bruk av ATI-er vil bli tillatt siden påvisbart virus under avbruddet ikke representerer virologisk svikt. Disse forsøkspersonene bør ha minst 24 uker med VL <50 kopier/ml.
• Ha et registrert settpunkt for viral belastning

Ekskluderingskriterier:

• Akutt eller kronisk hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon (som nærmere definert i avsnitt 6.3.4 og 6.3.8 i denne protokollen)
• Nåværende eller tidligere AIDS-diagnose.
• Anamnese med kreft eller malignitet, med unntak av vellykket behandlet basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden
• Anamnese eller trekk ved fysisk undersøkelse som indikerer aktiv eller ustabil hjertesykdom eller hemodynamisk ustabilitet. MERK: personer med en historie med hjertesykdom kan delta med en leges godkjenning.
• Anamnese eller trekk ved fysisk undersøkelse som indikerer en blødende diatese.
• Har tidligere blitt behandlet med en eksperimentell HIV-vaksine innen 6 måneder før screening, eller tidligere genterapi ved bruk av en integrerende vektor. Merk: Forsøkspersoner behandlet med placebo i en HIV-vaksinestudie vil ikke bli ekskludert dersom det fremlegges dokumentasjon på at de fikk placebo.
• Bruk av kroniske systemiske kortikosteroider, hydroksyurea eller immunmodulerende midler (f.eks. interleukin-2, interferon-alfa eller gamma, granulocyttkolonistimulerende faktorer, etc.) innen 30 dager før studiebesøket. MERK: Nylig eller nåværende bruk av inhalerte steroider er ikke utelukkende. Hvis forsøkspersoner får foreskrevet en kort kur med orale kortikosteroider, bør bruken begrenses til mindre enn 7 dager. Bruk av steroider før aferese og immunvurdering av blodprøver bør frarådes, da det vil påvirke funksjonen av hvite blodlegemer.
• Ammer, gravid eller uvillig til å bruke akseptable prevensjonsmetoder.
• Forventet bruk av aspirin, dyprydamol, warfarin eller andre medisiner som sannsynligvis vil påvirke blodplatefunksjonen eller andre aspekter av blodkoagulasjon i løpet av 2-ukers perioden før leukaferese.
• Aktiv bruk av narkotika eller alkohol eller avhengighet som, etter stedsetterforskerens oppfatning, ville forstyrre etterlevelsen av studiekravene.
• Alvorlig sykdom som krever systemisk behandling og/eller sykehusinnleggelse innen 30 dager før studiescreeningbesøk.
• Asymptomatiske forhøyninger av serumkjemi ved baseline i LFT, bilirubin, lipase og serumkreatinin på grunn av HAART-medisiner er ikke utelukkende, når etterforskeren mener at unormalitetene ikke kan tilskrives iboende hepatorenal sykdom. Slike grunnlinjehøyder må skyldes HAART.
• Mottak av vaksinasjon innen 30 dager før studiescreeningbesøk. MERK: Det anbefales at forsøkspersoner som melder seg på denne studien bør ha fullført sine rutinevaksinasjoner (hepatitt A, hepatitt B, pneumokokker og tetanus difteri booster) minst 30 dager før screening for studien.
• Har allergi eller overfølsomhet for å studere hjelpestoffer (humant serumalbumin, DMSO og Dextran 40).