Et fase I-studie af T-celler genetisk modificeret ved CCR5-genet af zinkfingernukleaser SB-728mR i HIV-inficerede patienter

Inklusionskriterier:

• HIV-1-infektion, som dokumenteret ved en hurtig HIV-test eller et hvilket som helst FDA-godkendt HIV-1-enzym eller Chemiluminescence Immunoassay (E/CIA) testkit og bekræftet af Western blot på et hvilket som helst tidspunkt før studiestart eller HIV-antigen, plasma HIV- 1 RNA eller anden antistoftest ved en anden metode end hurtig HIV og E/CIA. Alternativt, hvis en hurtig HIV-test eller et FDA-godkendt HIV-1-enzym eller Chemiluminescence Immunoassay (E/CIA) testkit ikke er tilgængeligt, udføres to HIV-1 RNA-værdier ≥ 2000 kopier/ml med mindst 24 timers mellemrum udført af ethvert laboratorium der har CLIA-certificering eller tilsvarende, kan bruges til at dokumentere infektion.
• CD4+ T-celleantal på ≥450 celler/mm3 ved screening; og et dokumenteret CD4-nadir på ikke lavere end 200 celler/mm3.
• Tilstrækkelig venøs adgang og ingen andre kontraindikationer for leukaferese.

• Laboratorieværdier opnået på skærmen:

  1. Hæmoglobin: ≥ 10,0 (mænd); ≥ 9,5 (hunner) g/dL
  2. Absolut neutrofiltal (ANC): ≥ 1000/mm3
  3. Blodpladeantal: ≥ 100.000/mm3
  4. Aspartataminotransferase (AST) eller alaninaminotransferase (ALT): ≤ 2,5 gange den øvre normalgrænse (ULN).
• Forsøgspersoner skal være villige til at overholde undersøgelsesmanderede evalueringer; herunder ikke at ændre deres antiretrovirale regime (medmindre det er medicinsk indiceret) i 2 måneder i trin 2 eller indtil de har gennemgået den analytiske behandlingsafbrydelse.
• Vær mand eller kvinde, 18 år og ældre.
• Subjektets evne og vilje til at give informeret samtykke.
• Har en Karnofsky Performance Score på 70 eller højere.
• Har ingen polymorfier i CCR5 ZFN-målregionen som bestemt ved Cel I snp-assay ved screening.
• Emner i kohorte 2 og 3: LVEF > eller lig med 40 %
• Klinisk stabil på deres første eller anden HAART-kur. Ændringer, mens patientens HIV-virusmængde ikke kan påvises, tæller ikke med i antallet af anvendte ART-kure, kun ændringer foretaget for virologisk svigt (f.eks. et individ, der skifter fra et NNRTI-baseret regime til et integrasehæmmer-baseret regime, mens HIV-virusmængden er uopdagelige vil stadig være i deres første kur). Site investigator forventer, at et fuldt aktivt alternativt ART-regime kan konstrueres i tilfælde af virologisk svigt på det nuværende ART-regime. Den nuværende kur bør ikke have nogen ændringer inden for 4 uger efter tilmelding. Forsøgspersonerne skal være villige til at fortsætte på nuværende antiretroviral behandling i hele undersøgelsens varighed, bortset fra varigheden af ​​den 16 ugers analytiske behandlingsafbrydelse. BEMÆRK: Forsøgspersonens ART-kur skal være i overensstemmelse med dokumentet fra Department of Health and Human Services "Retningslinjer for brug af antiretrovirale midler hos HIV-1-inficerede voksne og unge."
• HIV-1 RNA, der ikke kan påvises med ultrasensitive assay-kopier/ml opnået ved undersøgelsesscreeningsbesøg eller inden for 60 dage før undersøgelsesscreeningsbesøg udført med et ultrasensitivt HIV-1 PCR-assay. Alle forsøgspersoner skal have modtaget mindst 18 måneders behandling og have HIV-1 RNA <50 kopier/ml ved brug af et FDA-godkendt assay i mindst 48 uger før tilmelding. HIV-1 RNA skal måles mindst én gang i de 24 uger før indskrivning og mindst 3 dage før screeningsforanstaltningen. Enkeltbestemmelser, der er mellem ≥50 og <500 kopier/mL (dvs. blips) er tilladt, så længe de foregående og efterfølgende bestemmelser er <50 kopier/ml. Screeningsværdien kan tjene som den efterfølgende bestemmelse <50 kopier/ml efter et blip. BEMÆRK: forsøgspersoner, der har deltaget i andre forsøg med ATI'er, vil blive tilladt, da påviselig virus under afbrydelsen ikke repræsenterer virologisk fejl. Disse forsøgspersoner bør have mindst 24 ugers VL <50 kopier/ml.
• Har et optaget viral load-setpunkt

Ekskluderingskriterier:

• Akut eller kronisk hepatitis B- eller hepatitis C-infektion (som yderligere defineret i afsnit 6.3.4 og 6.3.8 i denne protokol)
• Nuværende eller tidligere AIDS-diagnose.
• Anamnese med kræft eller malignitet, med undtagelse af vellykket behandlet basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden
• Anamnese eller træk ved fysisk undersøgelse, der indikerer aktiv eller ustabil hjertesygdom eller hæmodynamisk ustabilitet. BEMÆRK: forsøgspersoner med en historie med hjertesygdom kan deltage med en læges godkendelse.
• Anamnese eller træk ved fysisk undersøgelse, der tyder på en blødende diatese.
• Er tidligere blevet behandlet med en HIV-eksperimentel vaccine inden for 6 måneder før screening eller en hvilken som helst tidligere genterapi med en integrerende vektor. Bemærk: Forsøgspersoner, der er behandlet med placebo i et HIV-vaccinestudie, vil ikke blive udelukket, hvis der fremlægges dokumentation for, at de har modtaget placebo.
• Brug af kroniske systemiske kortikosteroider, hydroxyurinstof eller immunmodulerende midler (f.eks. interleukin-2, interferon-alfa eller gamma, granulocytkolonistimulerende faktorer osv.) inden for 30 dage før undersøgelsens screeningsbesøg. BEMÆRK: Nylig eller aktuel brug af inhalerede steroider er ikke udelukkende. Hvis forsøgspersoner får ordineret en kort kur med orale kortikosteroider, bør brugen begrænses til mindre end 7 dage. Brug af steroider før aferese og immunvurdering af blodprøver bør frarådes, da det vil påvirke de hvide blodlegemers funktion.
• Ammende, gravid eller uvillig til at bruge acceptable præventionsmetoder.
• Forventet brug af aspirin, dyprydamol, warfarin eller enhver anden medicin, der sandsynligvis vil påvirke blodpladefunktionen eller andre aspekter af blodkoagulation i løbet af 2-ugers perioden forud for leukaferese.
• Aktivt stof- eller alkoholbrug eller afhængighed, der efter stedets efterforskers mening ville forstyrre overholdelse af undersøgelseskrav.
• Alvorlig sygdom, der kræver systemisk behandling og/eller hospitalsindlæggelse inden for 30 dage før undersøgelsens screeningsbesøg.
• Asymptomatiske basislinjeforhøjelser af serumkemi i LFT'er, bilirubin, lipase og serumkreatinin på grund af HAART-medicin er ikke udelukkende, når abnormiteterne efter investigator ikke kan tilskrives iboende hepatorenal sygdom. Sådanne basislinjeforhøjelser skal skyldes HAART.
• Modtagelse af vaccination inden for 30 dage før studiescreeningsbesøg. BEMÆRK: Det anbefales, at forsøgspersoner, der tilmelder sig denne undersøgelse, skal have gennemført deres rutinevaccinationer (hepatitis A, hepatitis B, pneumococcus og tetanus difteri booster) mindst 30 dage før screening for undersøgelsen.
• Har en allergi eller overfølsomhed over for undersøgelse af hjælpestoffer (humant serumalbumin, DMSO og Dextran 40).