En fas I-studie av T-celler genetiskt modifierade vid CCR5-genen av Zinc Finger Nucleases SB-728mR i HIV-infekterade patienter

Inklusionskriterier:

• HIV-1-infektion, som dokumenterats av ett snabbt HIV-test eller något FDA-godkänt HIV-1-enzym eller Chemiluminescence Immunoassay (E/CIA) testkit och bekräftat med Western blot när som helst före studiestart eller HIV-antigen, plasma HIV- 1 RNA, eller andra antikroppstest med en annan metod än snabb HIV och E/CIA. Alternativt, om ett snabbt HIV-test eller något FDA-godkänt HIV-1-enzym eller Chemiluminescence Immunoassay (E/CIA) testkit inte är tillgängligt, två HIV-1 RNA-värden ≥ 2000 kopior/ml med minst 24 timmars mellanrum utförda av något laboratorium som har CLIA-certifiering, eller motsvarande, kan användas för att dokumentera infektion.
• CD4+ T-cellantal på ≥450 celler/mm3 vid screening; och en dokumenterad CD4-nadir på inte lägre än 200 celler/mm3.
• Tillräcklig venös tillgång och inga andra kontraindikationer för leukaferes.

• Laboratorievärden erhållna på skärmen:

  1. Hemoglobin: ≥ 10,0 (män); ≥ 9,5 (honor) g/dL
  2. Absolut neutrofilantal (ANC): ≥ 1000/mm3
  3. Trombocytantal: ≥ 100 000/mm3
  4. Aspartataminotransferas (AST) eller alaninaminotransferas (ALT): ≤ 2,5 gånger den övre normalgränsen (ULN).
• Ämnen måste vara villiga att följa studiebeordrade utvärderingar; inklusive att inte ändra sin antiretrovirala regim (såvida det inte är medicinskt indicerat) under 2 månader i steg 2 eller tills de genomgått det analytiska behandlingsavbrottet.
• Vara man eller kvinna, 18 år och äldre.
• Subjektets förmåga och vilja att ge informerat samtycke.
• Ha en Karnofsky Performance Score på 70 eller högre.
• Har inga polymorfismer i CCR5 ZFN-målregionen som bestämts med Cel I snp-analys vid screening.
• Ämnen i kohorter 2 och 3: LVEF > eller lika med 40 %
• Kliniskt stabila på deras första eller andra HAART-kur. Förändringar medan patientens HIV-virusmängd inte kan upptäckas räknas inte mot antalet ART-kurer som används, endast ändringar som görs för virologiskt misslyckande (till exempel en individ som byter från en NNRTI-baserad regim till en integrashämmarebaserad regim medan HIV-virusmängden är oupptäckbar kommer fortfarande att vara i deras första kur). Platsutredaren förutser att en fullt aktiv alternativ ART-regim skulle kunna konstrueras i händelse av virologiskt misslyckande på den nuvarande ART-kuren. Den nuvarande regimen bör inte ha några förändringar inom 4 veckor efter inskrivningen. Försökspersonerna måste vara villiga att fortsätta med nuvarande antiretroviral terapi under hela studien med undantag för varaktigheten av det 16 veckor långa analytiska behandlingsavbrottet. OBS: Försökspersonens ART-regim måste vara i enlighet med Department of Health and Human Services Dokument "Riktlinjer för användning av antiretrovirala medel hos HIV-1-infekterade vuxna och ungdomar."
• HIV-1 RNA som inte kan detekteras med ultrakänsliga analyskopior/ml erhållna vid studiescreeningbesök eller inom 60 dagar före studiescreeningbesök utfört med en ultrakänslig HIV-1 PCR-analys. Alla försökspersoner måste ha fått minst 18 månaders terapi och ha HIV-1 RNA <50 kopior/ml med en FDA-godkänd analys i minst 48 veckor före inskrivning. HIV-1 RNA måste mätas minst en gång under de 24 veckorna före inskrivningen och minst 3 dagar före screeningåtgärden. Enstaka bestämningar som är mellan ≥50 och <500 kopior/ml (d.v.s. blips) är tillåtna så länge som de föregående och efterföljande bestämningarna är <50 kopior/ml. Screeningsvärdet kan fungera som efterföljande bestämning <50 kopior/ml efter en blip. OBS: försökspersoner som har deltagit i andra prövningar med användning av ATI kommer att tillåtas eftersom detekterbart virus under avbrottet inte representerar virologiskt misslyckande. Dessa försökspersoner bör ha minst 24 veckors VL <50 kopior/ml.
• Har ett inspelat börvärde för viral belastning

Exklusions kriterier:

• Akut eller kronisk hepatit B- eller hepatit C-infektion (enligt definitionen ytterligare i avsnitt 6.3.4 och 6.3.8 i detta protokoll)
• Aktuell eller tidigare AIDS-diagnos.
• Historik av cancer eller malignitet, med undantag för framgångsrikt behandlat basalcells- eller skivepitelcancer i huden
• Historik eller några egenskaper vid fysisk undersökning som tyder på aktiv eller instabil hjärtsjukdom eller hemodynamisk instabilitet. OBS: försökspersoner med en historia av hjärtsjukdom kan delta med en läkares godkännande.
• Historik eller några egenskaper vid fysisk undersökning som tyder på en blödande diates.
• Har tidigare behandlats med något experimentellt HIV-vaccin inom 6 månader före screening, eller någon tidigare genterapi med en integrerande vektor. Obs: Försökspersoner som behandlats med placebo i en HIV-vaccinstudie kommer inte att uteslutas om dokumentation om att de fått placebo tillhandahålls.
• Användning av kroniska systemiska kortikosteroider, hydroxiurea eller immunmodulerande medel (t.ex. interleukin-2, interferon-alfa eller gamma, granulocytkolonistimulerande faktorer etc.) inom 30 dagar före studiebesöket. OBS: Nylig eller aktuell användning av inhalerade steroider är inte uteslutande. Om försökspersoner ordineras en kort kur med orala kortikosteroider, bör användningen begränsas till mindre än 7 dagar. Användning av steroider före aferes och immunbedömning av blodprov bör avrådas eftersom det kommer att påverka vita blodkroppars funktion.
• Ammar, gravid eller ovillig att använda acceptabla metoder för preventivmedel.
• Förväntad användning av acetylsalicylsyra, dyprydamol, warfarin eller någon annan medicin som sannolikt påverkar trombocytfunktionen eller andra aspekter av blodkoagulation under 2-veckorsperioden före leukaferes.
• Aktivt drog- eller alkoholbruk eller beroende som, enligt platsutredarens uppfattning, skulle störa efterlevnaden av studiekraven.
• Allvarlig sjukdom som kräver systemisk behandling och/eller sjukhusvistelse inom 30 dagar före studiebesöket.
• Asymtomatiska förhöjningar av baslinjeserumkemi i LFT, bilirubin, lipas och serumkreatinin på grund av HAART-medicinering är inte uteslutande, när avvikelserna enligt utredaren inte kan hänföras till inneboende hepatorenal sjukdom. Sådana baslinjehöjningar måste bero på HAART.
• Mottagande av vaccination inom 30 dagar före studiebesöket. OBS: Det rekommenderas att försökspersoner som anmäler sig till denna studie ska ha genomfört sina rutinvaccinationer (hepatit A, hepatit B, pneumokocker och stelkrampsdifteribooster) minst 30 dagar före screening för studien.
• Har en allergi eller överkänslighet mot studerade hjälpämnen (humant serumalbumin, DMSO och Dextran 40).