DC-STAMP & TRAF3 : Régulateurs de l'ostéoclastogenèse et biomarqueurs dans le PSA (Incubator)

L'arthrite psoriasique (PsA), une maladie articulaire inflammatoire associée au psoriasis (Ps), affecte environ 650 000 adultes aux États-Unis et est associée à une morbidité et une mortalité accrues. Des lésions osseuses se développent chez la moitié de ces patients au cours des deux premières années de la maladie, les laissant souvent avec une fonction altérée et une qualité de vie réduite. L'émergence des thérapies anti-facteur de nécrose tumorale (TNFi) a considérablement amélioré la réponse clinique et ralenti la dégradation des os et du cartilage chez les patients atteints de PSA, cependant, seuls 50 à 60 % des patients répondent à ces agents. Pour améliorer ces résultats, les chercheurs doivent combler deux lacunes majeures : une compréhension limitée des événements clés qui sous-tendent la destruction osseuse pathologique et l'absence de biomarqueurs pour prédire la réponse aux TNFi et identifier les répondeurs précoces aux TNFi afin de faciliter l'optimisation du traitement.

Les dommages osseux sont médiés par les ostéoclastes qui proviennent des précurseurs de monocytes dans le sang. Les précurseurs d'ostéoclastes (OCP) sont considérablement augmentés dans le PSA, par rapport aux témoins, en particulier chez les patients présentant des lésions osseuses aux rayons X. Le nombre de ces cellules précurseurs de la circulation a chuté rapidement après le traitement au TNFi. Les OCP peuvent servir de biomarqueurs de réponse, mais le coût, le temps et la grande variabilité limitent ces tests. Les précurseurs d'ostéoclastes expriment la protéine transmembranaire spécifique aux cellules dendritiques (DC-STAMP), qui est une protéine transmembranaire à sept passages nécessaire à la fusion des monocytes pour former des ostéoclastes et des cellules géantes. Les niveaux de DC-STAMP des monocytes ont chuté rapidement après le traitement par le TNFi. Le facteur 3 associé au récepteur du TNF (TRAF3), un inhibiteur de la formation d'OC qui est en corrélation avec les concentrations extracellulaires de TNF, est élevé dans les OCP des patients atteints d'AP. Ces marqueurs peuvent prédire la réponse au traitement anti-TNFi.

L'objectif de cette étude est d'examiner les patients atteints de rhumatisme psoriasique avant et après un traitement biologique standard tel que le TNFi, tout en examinant également l'expression de DC-STAMP et de TRAF3 dans une analyse transversale de patients sous agents modificateurs de la maladie orale stables (DMARDS) et chez les patients en état de faible activité de la maladie sous traitement par TNFi.

• Tests de recherche :

La corrélation entre l'expression de TRAF3 et de DC-STAMP au niveau de l'ARN et des protéines peut être examinée pour deux patients atteints d'AP de base par PCR en temps réel, cytométrie en flux et western après blocage de la chloroquine (CQ), qui empêche la dégradation de TRAF3. Les cellules isolées à partir de PBMC humaines peuvent être triées de manière stérile avant d'être utilisées dans certains essais in vitro. Les cellules triées peuvent être traitées avec CQ ou MG132, un inhibiteur du protéasome, dans des milieux favorisant l'OC dans le temps et les expériences dose-réponse et les OC comptés pour déterminer si le DC-STAMP est dégradé par le lysosome ou le protéasome.

Les cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC) seront isolées du sang par centrifugation. Ces cellules peuvent être utilisées pour la cytométrie en flux pour analyser l'expression de TRAF3 et de DC-STAMP sur les monocytes ainsi que la quantification de l'OC au départ et/ou environ 4 mois de traitement. L'expression de surface de DC-STAMP sur les PBMC de patients RP en corrélation avec le nombre d'OCP en culture et le niveau de DC-STAMP sur les monocytes CD14 + ont diminué de manière significative chez les patients RP après TNFi. Le déclin des cellules DC-sTAMP+CD14+ peut servir de mesure de la réponse précoce au TNFi.