DC-STAMP & TRAF3: Reguladores de Osteoclastogénesis y Biomarcadores en PsA (Incubator)

La artritis psoriásica (PsA), una enfermedad articular inflamatoria asociada con la psoriasis (Ps), afecta aproximadamente a 650 000 adultos en los Estados Unidos y se asocia con una mayor morbilidad y mortalidad. El daño óseo se desarrolla en la mitad de estos pacientes dentro de los dos primeros años de la enfermedad, lo que a menudo los deja con una función deteriorada y una calidad de vida disminuida. La aparición de las terapias antifactor de necrosis tumoral (TNFi) ha mejorado drásticamente la respuesta clínica y ha ralentizado la degradación de los huesos y cartílagos en pacientes con PsA; sin embargo, solo el 50-60 % de los pacientes responden a estos agentes. Para mejorar estos resultados, los investigadores deben abordar dos brechas principales: una comprensión limitada de los eventos clave que subyacen a la destrucción ósea patológica y la ausencia de biomarcadores para predecir la respuesta de TNFi e identificar a los respondedores tempranos de TNFi para facilitar la optimización de la terapia.

El daño óseo está mediado por osteoclastos que surgen de precursores de monocitos en la sangre. Los precursores de osteoclastos (OCP) aumentan drásticamente en la PsA, en comparación con los controles, particularmente en pacientes con daño óseo en la radiografía. El número de estas células precursoras de la circulación descendió rápidamente tras el tratamiento con TNFi. Los OCP pueden servir como biomarcadores de respuesta, pero el costo, el tiempo y la alta variabilidad limitan estos ensayos. Los precursores de osteoclastos expresan la proteína transmembrana específica de células dendríticas (DC-STAMP), que es una proteína transmembrana de siete pasos necesaria para la fusión de monocitos para formar osteoclastos y células gigantes. Los niveles de DC-STAMP de monocitos cayeron rápidamente después del tratamiento con TNFi. El factor 3 asociado al receptor de TNF (TRAF3), un inhibidor de la formación de OC que se correlaciona con las concentraciones de TNF extracelular, está elevado en los OCP de pacientes con PsA. Estos marcadores pueden predecir la respuesta al tratamiento con TNFi.

El objetivo de este estudio es examinar a los pacientes con artritis psoriásica antes y después del tratamiento biológico de referencia, como TNFi, y al mismo tiempo examinar la expresión de DC-STAMP y TRAF3 en un análisis transversal de pacientes tratados con agentes modificadores de la enfermedad oral estables (DMARDS). y en pacientes en estado de baja actividad de la enfermedad en terapia con TNFi.

• Ensayos de investigación:

La correlación entre la expresión de TRAF3 y DC-STAMP a nivel de ARN y proteína puede examinarse para dos pacientes con PsA de referencia mediante PCR en tiempo real, citometría de flujo y bloqueo occidental posterior a la cloroquina (CQ), que evita la degradación de TRAF3. Las células aisladas de PBMC humanas se pueden esterilizar antes de su uso en algunos ensayos in vitro. Las células clasificadas pueden tratarse con CQ o MG132, un inhibidor del proteasoma, en medios promotores de OC en experimentos de evolución temporal y dosis-respuesta y contar los OC para determinar si el lisosoma o el proteasoma degrada DC-STAMP.

Las células mononucleadas de sangre periférica (PBMC) se aislarán de la sangre mediante centrifugación. Estas células pueden usarse para citometría de flujo para analizar la expresión de TRAF3 y DC-STAMP en monocitos junto con la cuantificación de OC al inicio y/o aproximadamente 4 meses de tratamiento. La expresión de superficie de DC-STAMP en PBMC de pacientes con PsA se correlacionó con el número de OCP en cultivo y el nivel de DC-STAMP en monocitos CD14+ disminuyó significativamente en pacientes con PsA después de TNFi. La disminución de las células DC-sTAMP+CD14+ puede servir como una medida de la respuesta temprana a TNFi.