Glutamine orale dans le pontage cardiopulmonaire

INTRODUCTION La glutamine (GLN) est l'acide aminé libre le plus abondant dans le corps, et communément appelé acide aminé non essentiel en raison de la capacité de la plupart des cellules à le produire. Il a de nombreuses fonctions métaboliques essentielles dans l'organisme; c'est un substrat énergétique pour la plupart des cellules (en particulier pour les entérocytes et les lymphocytes), un précurseur de la synthèse des nucléotides, du glutamate et (en particulier) du glutathion, et un antioxydant cellulaire important. Il joue un rôle central dans le transport de l'azote dans l'organisme et constitue le substrat le plus important pour l'ammoniogenèse rénale.

Des études ont démontré que la présence de GLN dans le milieu régule l'expression de la glutamine synthétase via un mécanisme post-transcriptionnel, où le taux de dégradation de la protéine glutamine synthétase est diminué et son activité, augmentée, en présence d'une faible concentration de GLN. Cet acide aminé module la fonction des cellules immunitaires et la production de cytokines via l'atténuation de plusieurs voies d'inflammation, telles que le facteur nucléaire kB (NF-kB), les protéines kinases, l'inhibition de l'augmentation de l'expression de l'oxyde nitrique synthase (iNOS).

Il s'est avéré bénéfique pour le patient stressé métaboliquement, en particulier les patients gravement malades. Au cours des maladies aiguës, les patients subissent une déplétion nutritionnelle, qui est corrélée à de faibles concentrations plasmatiques et muqueuses de GLN.

Les niveaux de GLN sont significativement diminués dans les maladies graves, entraînant une augmentation des complications infectieuses, des défaillances d'organes et de la mortalité. De plus, en cas de lésion d'ischémie/reperfusion, la GLN augmente le rapport ATP/ADP myocardique et prévient l'accumulation de lactate intracellulaire.

Il a été démontré que la GLN est un nutriment clé dans la réponse de l'organisme au stress et aux blessures décrites dans de nombreuses études sur les lésions myocardiques in vitro et in vivo après I/R. Ceux-ci comprennent l'amélioration du glutathion myocardique, de l'adénosine triphosphate (ATP) et du glutamate (un substrat de stress majeur pour le myocarde stressé) post-I/R, et l'induction de protéines de choc thermique, en particulier la protéine de choc thermique-70 (HSP-70) dans patients gravement malades. La tolérance au stress fournie par HSP-70 peut protéger contre les lésions cellulaires, les lésions pulmonaires, les lésions d'ischémie/reperfusion et le choc septique, par les influences du GLN sur la réponse inflammatoire, le stress oxydatif, la modulation de l'apoptose et l'intégrité de la barrière intestinale.

La protection du myocarde à la suite d'une ischémie et d'une lésion de reperfusion est cruciale dans la prise en charge périopératoire des patients après circulation extracorporelle (RCP). Cette ischémie est le facteur le plus important de risque périopératoire réversible de complications cardiovasculaires. Les patients subissant une CPB avec une machine cœur-poumon (appelée circulation extracorporelle) courent un risque accru d'avoir une « inflammation » anormale dans leur corps après la chirurgie. Une telle inflammation peut contribuer à une récupération plus lente de la chirurgie, à un risque accru d'infection, à un risque accru de dommages aux organes autres que le cœur et à une évolution plus compliquée.

De nombreux essais expérimentaux et cliniques ont démontré les effets cardioprotecteurs de la GLN, y compris la récupération fonctionnelle myocardique améliorée dose-dépendante après une ischémie normothermique aiguë chez le rat. Il a également été démontré que la GLN réduit la taille de l'infarctus à environ 39 % dans un modèle de lapin après une lésion d'ischémie/reperfusion.[19] Le traitement GLN a également augmenté la tolérance à la charge chez les patients atteints de cardiopathie ischémique (CI).

En 2012, une étude clinique a observé une diminution significative de TROP-I chez des patients cardiaques ischémiques ayant bénéficié d'une DPC avec circulation extracorporelle et ayant reçu (0,4 g/kg de GLN, solution Dipeptiven) un jour avant l'intervention. Le groupe de cas (n = 25) a montré des niveaux réduits de TROP-I par rapport au groupe témoin (1,2 ng/ml à 2,4 ng/ml), p = 0,035 le premier jour postopératoire. En outre, l'index cardiaque médian et l'index médian d'AVC étaient plus élevés dans le groupe de cas après CPB, améliorant la fonction myocardique.

Dans une autre étude, les auteurs ont observé une diminution significative des niveaux de TROP-I dans leur essai clinique pilote. Ils ont effectué une intervention orale chez des patients subissant une CPB, en donnant deux fois 25 g de supplément de GLN. Les niveaux de TROP-I étaient significativement plus faibles à 24, 48 et 72 heures postopératoires (tous p < 0,05).

Malgré les données expérimentales variées montrant les effets cardioprotecteurs de la GLN, il y a un manque d'essais cliniques avec des patients CPB. La découverte que des niveaux inférieurs de marqueurs de lésions cardiaques sont observés chez les patients traités par GLN orale avant la CEC peut avoir des implications majeures chez ces patients. Le but de cette étude est d'analyser l'effet d'une supplémentation orale préopératoire de GLN dans la réduction des niveaux postopératoires de troponine-I chez les patients mexicains qui ont subi une CPB sous circulation extracorporelle. Le GLN oral proposé dans cette étude est basé sur ce qui a été étudié précédemment et sur ce qui est considéré comme sûr.

MATÉRIELS ET MÉTHODES. Un essai clinique contrôlé réalisé sur 28 patients ayant subi une circulation extracorporelle avec un diagnostic confirmé de cardiopathie ischémique. Le protocole a été établi entre janvier 2013 et décembre 2014 à l'hôpital spécialisé du Western National Medical Center, Institut mexicain de la sécurité sociale.

Le protocole a reçu l'approbation éthique du Comité local d'éthique de la recherche et de la santé. Tous les patients ont donné leur consentement éclairé avant de participer.

Les participants étaient des hommes ou des femmes non enceintes, âgés de 40 à 70 ans. Les participants ont été exclus sur la base d'un dysfonctionnement préexistant des reins, du foie ou d'autres conditions comorbides telles que l'abus de drogues ou d'alcool, la positivité au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), l'hépatite B/C ou des allergies aux composants de la GLN. Les participants ont également été exclus sur la base de signes d'ischémie en cours, définis par une élévation persistante des taux de TROP-I et de CK-MB. Ils ont également été exclus s'ils suivaient un régime avec un GLN supplémentaire.

Traitement Après l'inscription à l'étude, les patients ont été randomisés (enveloppes en aveugle ouvertes séquentiellement par un pharmacien de l'étude en aveugle) pour recevoir soit un groupe de suppléments GLN oraux, soit un groupe témoin (CONT) avec de la maltodextrine (sous forme de glucide complexe isocalorique).

Tous les investigateurs et soignants cliniques ont été aveuglés à l'intervention de l'étude. Tous les patients du groupe GLN ont reçu un supplément de GLN. La dose totale de GLN/maltodextrine administrée aux patients a été normalisée à 0,5 g/kg/jour pendant les 3 jours précédant la CEC, et la prise d'une dose finale de 0,25 g/kg/jour de GLN/maltodextrine le matin de l'intervention chirurgicale 4 heures avant déclenchement de l'anesthésie.

La conformité à l'ingestion du médicament à l'étude a été évaluée par des appels de rappel quotidiens de l'investigateur de l'étude et les retours d'emballages vides requis.

Prélèvement et analyse d'échantillons de patients Le sang a été prélevé au départ (une heure avant la chirurgie), puis une heure après la chirurgie et 12 et 24 heures postopératoires. Après le prélèvement, le sang a été traité pour l'analyse des marqueurs de lésions cardiaques : TROP-I, créatine phosphokinase (CPK) et créatine phosphokinase-Mb (CPK-Mb) et a été analysé à l'aide de la technologie Meso Scale (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD).

Collecte des données cliniques Tous les patients avaient des informations démographiques essentielles recueillies ainsi que la fraction d'éjection cardiaque préopératoire lors de l'inscription à l'étude. De plus, les complications postopératoires ont été évaluées, y compris les accidents vasculaires cérébraux, les infections et la thérapie vasopressive postopératoire. Le temps de serrage aortique pendant la chirurgie et les jours dans l'unité de soins intensifs (UCI) ont été mesurés. La mortalité dans la période postopératoire a également été recueillie.

Analyse statistique Les variables qualitatives sont exprimées sous forme de nombres bruts et de proportions, tandis que les variables quantitatives sont exprimées sous forme de moyennes ± écarts-types. Pour comparer les variables quantitatives dans les résultats entre les deux groupes, le test de U Mann Whitney a été utilisé. Les variables qualitatives ont été mesurées à l'aide du Chi 2 du test exact de Fisher dans toutes les valeurs attendues inférieures à 5. Une valeur p de 0,05 ou moins était considérée comme significative. L'analyse a été effectuée à l'aide d'Excel 2013 et du package statistique pour les sciences sociales (SPSS) version 20 pour Windows (IBM Corp., NY, États-Unis).

Considérations éthiques L'étude a été menée conformément aux principes de la Déclaration d'Helsinki et des Lignes directrices pour la recherche en santé au Mexique. Le protocole a été approuvé par le comité local de recherche en santé.