Orales Glutamin im kardiopulmonalen Bypass

EINFÜHRUNG Glutamin (GLN) ist die am häufigsten vorkommende freie Aminosäure im Körper und allgemein als nicht-essentielle Aminosäure bekannt, da die meisten Zellen sie produzieren können. Es hat viele wesentliche Stoffwechselfunktionen im Organismus; Es ist ein Energiesubstrat für die meisten Zellen (insbesondere für Enterozyten und Lymphozyten), ein Vorläufer für die Nukleotid-, Glutamat- und (insbesondere) Glutathionsynthese und ein wichtiges zelluläres Antioxidans. Es spielt eine zentrale Rolle beim Stickstofftransport im Körper und ist das wichtigste Substrat für die renale Ammoniakgenese.

Studien haben gezeigt, dass das Vorhandensein von GLN im Medium die Glutaminsynthetase-Expression über einen posttranskriptionellen Mechanismus reguliert, bei dem die Geschwindigkeit des Glutaminsynthetase-Proteinabbaus verringert und seine Aktivität in Anwesenheit einer niedrigen GLN-Konzentration gesteigert wird. Diese Aminosäure moduliert die Funktion der Immunzellen und die Produktion von Zytokinen durch Abschwächung mehrerer Entzündungswege, wie z. B. Nuclear Factor kB (NF-kB), Proteinkinasen, Hemmung der Erhöhung der Stickoxid-Synthase (iNOS)-Expression.

Es hat sich als vorteilhaft für metabolisch gestresste Patienten erwiesen, insbesondere für kritisch kranke Patienten. Bei akuten Erkrankungen kommt es bei den Patienten zu einer Nährstoffverarmung, die mit niedrigen Plasma- und Schleimhaut-GLN-Konzentrationen korreliert.

GLN-Spiegel sind bei kritischen Erkrankungen signifikant erniedrigt, was zu einer Zunahme von infektiösen Komplikationen, Organversagen und Mortalität führt. Darüber hinaus erhöht GLN in Fällen von Ischämie/Reperfusionsschädigung das myokardiale ATP/ADP-Verhältnis und verhindert eine intrazelluläre Laktatakkumulation.

Es wurde gezeigt, dass GLN ein Schlüsselnährstoff bei der Reaktion des Körpers auf Stress und Verletzungen ist, was in mehreren Studien mit In-vitro- und In-vivo-Myokardverletzungen nach I/R beschrieben wurde. Dazu gehören erhöhtes myokardiales Glutathion, Adenosintriphosphat (ATP) und Glutamat (ein Hauptstresssubstrat für das gestresste Myokard) nach I/R-Verletzungen und die Induktion von Hitzeschockproteinen, insbesondere Hitzeschockprotein-70 (HSP-70). schwerkranke Patienten. Die von HSP-70 bereitgestellte Stresstoleranz kann durch die GLN-Einflüsse auf die Entzündungsreaktion, oxidativen Stress, Apoptosemodulation und die Integrität der Darmbarriere vor Zellschädigung, Lungenschädigung, Ischämie/Reperfusionsschädigung und septischem Schock schützen.

Der Schutz des Myokards nach Ischämie und Reperfusionsverletzung ist entscheidend bei der perioperativen Behandlung von Patienten nach kardiopulmonalem Bypass (CPB). Diese Ischämie ist der wichtigste Faktor eines reversiblen perioperativen Risikos für kardiovaskuläre Komplikationen. Patienten, die sich einer CPB mit einer Herz-Lungen-Maschine (als kardiopulmonaler Bypass bezeichnet) unterziehen, haben ein erhöhtes Risiko, nach der Operation eine anormale „Entzündung“ in ihrem Körper zu haben. Eine solche Entzündung kann zu einer langsameren Erholung von der Operation, einem erhöhten Infektionsrisiko, einem erhöhten Risiko für Schäden an anderen Organen als dem Herzen und einem komplizierteren Verlauf beitragen.

Zahlreiche experimentelle und klinische Studien haben die kardioprotektiven Wirkungen von GLN gezeigt, einschließlich einer dosisabhängigen verbesserten Wiederherstellung der Myokardfunktion nach akuter normothermischer Ischämie bei der Ratte. Es wurde auch gezeigt, dass GLN die Infarktgröße in einem Kaninchenmodell nach Ischämie/Reperfusionsverletzung auf etwa 39 % reduziert.[19] Die GLN-Behandlung erhöhte auch die Belastungstoleranz bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit (IHD).

Im Jahr 2012 beobachtete eine klinische Studie eine signifikante Abnahme von TROP-I bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit, die sich einer CPB mit extrakorporaler Zirkulation unterzogen und einen Tag vor der Operation (0,4 g/kg GLN, Dipeptiven-Lösung) erhielten. Die Fallgruppe (n=25) zeigte reduzierte TROP-I-Spiegel im Vergleich zur Kontrollgruppe (1,2 ng/ml bis 2,4 ng/ml), p=0,035 am ersten postoperativen Tag. Auch der mediane Herzindex und der mediane Schlaganfallindex waren in der Fallgruppe nach CPB höher, was die Myokardfunktion verbesserte.

In einer anderen Studie beobachteten die Autoren in ihrer pilotklinischen Studie signifikant verringerte TROP-I-Spiegel. Sie führten eine orale Intervention bei Patienten durch, die sich einer CPB unterzogen, und gaben zweimal 25 g GLN-Ergänzung. Die TROP-I-Spiegel waren 24, 48 und 72 Stunden postoperativ signifikant niedriger (alle p < 0,05).

Trotz der vielfältigen experimentellen Daten, die die kardioprotektiven Wirkungen von GLN zeigen, gibt es einen Mangel an klinischen Studien mit CPB-Patienten. Die Feststellung, dass bei Patienten, die vor der CPB mit oralem GLN behandelt wurden, niedrigere Werte für Herzverletzungsmarker beobachtet werden, kann für diese Patienten große Auswirkungen haben. Der Zweck dieser Studie ist es, die Wirkung einer präoperativen oralen Supplementierung von GLN auf die Senkung postoperativer Troponin-I-Spiegel bei mexikanischen Patienten zu analysieren, die sich einer CPB unter extrakorporaler Zirkulation unterzogen. Die in dieser Studie vorgeschlagene orale GLN basiert auf dem, was zuvor untersucht wurde und was als sicher gilt.

MATERIALEN UND METHODEN. Eine kontrollierte klinische Studie, die an 28 Patienten durchgeführt wurde, die sich einem kardiopulmonalen Bypass mit bestätigter Diagnose einer ischämischen Herzerkrankung unterzogen hatten. Das Protokoll wurde zwischen Januar 2013 und Dezember 2014 im Spezialkrankenhaus des Western National Medical Center des mexikanischen Instituts für soziale Sicherheit erstellt.

Das Protokoll erhielt die Ethikgenehmigung durch das Lokale Ethikkomitee für Forschung und Gesundheit. Alle Patienten gaben vor der Teilnahme ihre informierte Zustimmung.

Die Teilnehmer waren Männer oder nicht schwangere Frauen im Alter von 40 bis 70 Jahren. Die Teilnehmer wurden aufgrund vorbestehender Nieren-, Leberfunktionsstörungen oder anderer komorbider Erkrankungen wie Drogen- oder Alkoholmissbrauch, Positivität gegenüber dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), Hepatitis B / C oder Allergien gegen Bestandteile von GLN ausgeschlossen. Die Teilnehmer wurden auch aufgrund von Anzeichen einer anhaltenden Ischämie ausgeschlossen, die durch eine anhaltende Erhöhung der TROP-I- und CK-MB-Spiegel definiert wurde. Sie wurden auch ausgeschlossen, wenn sie eine Diät mit zusätzlichem GLN einnahmen.

Behandlung Nach der Aufnahme in die Studie wurden die Patienten randomisiert (verblindete Umschläge, die nacheinander von einem verblindeten Studienapotheker geöffnet wurden), um entweder eine orale GLN-Ergänzungsgruppe oder eine Kontrollgruppe (CONT) mit Maltodextrin (als isokalorisches komplexes Kohlenhydrat) zu erhalten.

Alle Prüfärzte und klinischen Betreuer waren gegenüber der Studienintervention verblindet. Alle Patienten in der GLN-Gruppe erhielten eine GLN-Ergänzung. Die den Patienten verabreichte GLN/Maltodextrin-Gesamtdosis wurde standardisiert auf 0,5 g/kg/Tag während 3 Tagen vor der CPB und Einnahme einer letzten Dosis von 0,25 g/kg/Tag GLN/Maltodextrin am Morgen der Operation 4 Stunden vor der Operation Einleitung der Anästhesie.

Die Einhaltung der Einnahme des Studienmedikaments wurde durch tägliche Erinnerungsanrufe des Prüfarztes der Studie und erforderliche Rücksendungen leerer Packungen bewertet.

Entnahme und Analyse von Patientenproben Blut wurde zu Studienbeginn (eine Stunde vor der Operation) und dann eine Stunde nach der Operation sowie 12 und 24 Stunden nach der Operation entnommen. Nach der Entnahme wurde das Blut zur Analyse von Herzverletzungsmarkern verarbeitet: TROP-I, Kreatin-Phosphokinase (CPK) und Kreatin-Phosphokinase-Mb (CPK-Mb) und wurden unter Verwendung der Meso-Scale-Technologie (Meso Scale Discovery, Gaithersburg, MD) analysiert.

Klinische Datenerhebung Bei allen Patienten wurden bei der Aufnahme in die Studie wichtige demografische Daten sowie die präoperative kardiale Ejektionsfraktion erfasst. Darüber hinaus wurden postoperative Komplikationen ausgewertet, darunter Schlaganfall, Infektionen und postoperative Vasopressortherapie. Die Dauer der Aortenklemme während der Operation und die Tage auf der Intensivstation (UCI) wurden gemessen. Die Sterblichkeit in der postoperativen Phase wurde ebenfalls erhoben.

Statistische Analyse Qualitative Variablen werden als Rohzahlen und Anteile ausgedrückt, während die quantitativen Variablen als Mittelwerte ± Standardabweichungen ausgedrückt werden. Um quantitative Variablen in den Ergebnissen zwischen den beiden Gruppen zu vergleichen, wurde der U-Mann-Whitney-Test verwendet. Qualitative Variablen wurden unter Verwendung von Chi 2 von Fishers exaktem Test bei allen erwarteten Werten unter 5 gemessen. Ein p-Wert von 0,05 oder weniger wurde als signifikant angesehen. Die Analyse wurde mit Excel 2013 und Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) Version 20 für Windows (IBM Corp., NY, USA) durchgeführt.

Ethische Erwägungen Die Studie wurde gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki und den Leitlinien für Gesundheitsforschung in Mexiko durchgeführt. Das Protokoll wurde vom Local Committee on Health Research genehmigt.